赖氨酸甲基化修饰文献月报（2026-09）

检索日期： 2026-10-21

覆盖时间： 2026-09-01 至 2026-09-30（PubMed Date - Entry 或 Date - Publication 任一落在该区间；少量记录 PubMed 收录日略早于 9 月，但其出版日期字段落在窗口内，已在各篇“发表时间”中如实标注）

检索数据库： PubMed（NCBI E-utilities：ESearch / EFetch）；OA 状态另经 Europe PMC REST 与 PMC OA 服务核验；期刊分区经本地《高质量杂志参考目录》（2025 年发布，含 2024JIF 与 Quartile）ISSN/eISSN 精确匹配。

纳入标准：

1. 研究主题明确指向蛋白赖氨酸甲基化：修饰位点功能、新位点鉴定、组蛋白 H3K4/H3K9/H3K27/H3K36/H4K20 等标记、非组蛋白赖氨酸甲基化、writer（KMT/SET）/eraser（KDM）/reader（chromodomain、Tudor、PHD、ANKR、MBT 等）机制、甲基赖氨酸富集与质谱/蛋白质组学/化学蛋白质组学/探针方法；
2. 期刊经 ISSN/eISSN 精确匹配后为 JCR Q1 或 Q2（2024JIF 口径）；
3. 原创研究论文（Journal Article），且 PubMed 记录完整（含 PMID）。

排除标准：

1. 仅涉及 DNA 甲基化、RNA 甲基化（m6A/m5C）、CpG/胞嘧啶甲基化或泛泛“methylation”，未明确研究蛋白赖氨酸甲基化；
2. 精氨酸甲基化、O-甲基化、三甲基赖氨酸代谢/转运（非修饰调控）；
3. 缩写歧义导致的假阳性（KMT = ketogenic metabolic therapy、KDM = Klemera-Doubal method 生物年龄、kMT = kinetochore-microtubule、CHD = chromodomain helicase 蛋白名）；
4. 综述、评论、社论、通讯、会议论文、预印本（bioRxiv/medRxiv）、撤稿论文；
5. 期刊分区无法核验者不进入正式清单，改列入“待核验文献”。

本月检索结果概览：

说明：本月 Q1/Q2 文献数量充足（≥10 篇），因此**未启用“Q3 补足至 10 篇”**的补充规则。

一、本月高质量文献列表

排序依据（任务书优先级）：新位点发现 > 位点功能阐释 > 大规模甲基化蛋白质组学/方法学 > 非组蛋白甲基化 > 机制链条完整度 > 疾病/靶点相关性 > 期刊影响力。

推荐等级定义： A = 强烈推荐，值得全文精读；B = 推荐，值得关注；C = 相关但优先级较低。

本月正式清单共 25 篇：A 级 12 篇、B 级 10 篇、C 级 3 篇。

二、逐篇文献解读

文献 1

英文题目： SET7-mediated methylation of IRF3 at lysine 98 attenuates antiviral innate immunity.

中文题目： SET7 介导的 IRF3 第 98 位赖氨酸甲基化削弱抗病毒天然免疫

作者： Deng Hongyan, Sun Xueyi, Zha Huangyuan, et al.（共 15 位作者）

期刊： Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（Proc Natl Acad Sci U S A；ISSN 1091-6490）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-08-25；article number e2601297123）

PMID： 42640792

DOI： 10.1073/pnas.2601297123

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42640792/

期刊分区： Q1（2024JIF 9.1；JIF rank 14/135）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1091-6490' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13535261）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13535261/

1. 原文摘要

SET7 belongs to the SET domain (SETD) methyltransferase family, which catalyzes the monomethylation of lysine residues in histones and nonhistone proteins. This process can either enhance or suppress gene activation. Interferon regulatory factor 3 (IRF3) is a key transcription factor in the type I interferon (IFN) signaling pathway. This pathway is controlled by multiple posttranslational modifications that finely tune IRF3's function. Here, we identify SET7 as a negative regulator of IRF3. SET7 interacts with IRF3 and catalyzes the monomethylation of IRF3 at lysine 98. This modification decreases IRF3 phosphorylation, dimerization, and subsequent nuclear translocation, thereby inhibiting the production of downstream type I interferons. Furthermore, zebrafish lacking set7, as well as those treated with the inhibitor (R)-PFI-2, exhibits greater resistance to viral infection. Set7-deficient mice also exhibit greater resistance to RNA and DNA viral infections. Our findings reveal a role for SET7 in regulating antiviral innate immunity and provide insight into the IRF3 monomethylation that affects its activation.

2. 摘要中文翻译

SET7 属于 SET 结构域（SETD）甲基转移酶家族，可催化组蛋白与非组蛋白中赖氨酸残基的单甲基化，这一过程既可增强也可抑制基因激活。干扰素调节因子 3（IRF3）是 I 型干扰素（IFN）信号通路中的关键转录因子，该通路受多种翻译后修饰调控，从而精细调节 IRF3 的功能。本研究发现 SET7 是 IRF3 的负调控因子：SET7 与 IRF3 相互作用并催化 IRF3 第 98 位赖氨酸的单甲基化；该修饰降低 IRF3 的磷酸化、二聚化及随后的核转位，从而抑制下游 I 型干扰素的产生。此外，缺失 set7 的斑马鱼以及经抑制剂 (R)-PFI-2 处理的斑马鱼均表现出更强的抗病毒感染能力；Set7 缺陷小鼠对 RNA 病毒和 DNA 病毒感染也更具抵抗力。本研究揭示了 SET7 在调控抗病毒天然免疫中的作用，并为 IRF3 单甲基化影响其激活提供了新的认识。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 人源/斑马鱼/小鼠三体系中的 SET 结构域甲基转移酶 SET7（SETD7）与先天免疫转录因子 IRF3。
• 研究问题： 静息状态与病毒感染过程中 IRF3 的激活如何被甲基化修饰所约束，以避免 I 型干扰素过度激活。
• 主要方法： 蛋白互作与体外甲基化实验定位修饰位点（IRF3 K98me1）；磷酸化/二聚化/核转位功能读数；斑马鱼 set7 缺失与 (R)-PFI-2 药物抑制；Set7 缺陷小鼠 RNA/DNA 病毒感染模型。
• 主要发现： SET7 直接催化 IRF3 K98 单甲基化，削弱 IRF3 磷酸化、二聚化与核转位，降低 Ifnb1 等下游 I 型干扰素产生；去除 SET7（遗传或药理）后宿主抗病毒能力增强。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 这是典型的“非组蛋白赖氨酸甲基化”研究：一个 SET 家族 writer 直接把 methyl 写到信号通路关键转录因子上，形成对天然免疫强度的“刹车”。
• 为什么值得关注： 首次（检索范围内）把 IRF3 的 K98me1 确立为一个可调控的抗病毒免疫检查点，同时给出可成药的 writer 靶点（SET7/(R)-PFI-2），对感染免疫与自身免疫/干扰素病都具提示意义。

4. 全文精读分析

未进行完整全文分析（原因：出版社限制 XML 全文分发）。 PMC 已收录免费全文（PMC13535261），但出版社（PNAS）不允许以 XML 形式分发全文，本次自动化流程无法获取正文，故仅做摘要层面解读；建议人工在 PMC 页面核对 K98 位点质谱/突变体证据与 Set7 敲除小鼠的病毒载量数据。

5. 一句话评价

把 IRF3 K98me1 确立为 I 型干扰素通路的“甲基化刹车”，并提供 SET7 抑制剂增强抗病毒免疫的可验证路径。

文献 2

英文题目： SETDB1 enhances starvation-induced lipophagy by inhibiting m 6 A-mediated mRNA decay via DDX5 methylation.

中文题目： SETDB1 通过甲基化 DDX5 抑制 m6A 介导的 mRNA 降解，从而增强饥饿诱导的脂自噬

作者： Wang Wenjun, Wang Yanhong, Hou Lige, et al.（共 12 位作者）

期刊： Autophagy（Autophagy；ISSN 1554-8635）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-05-06；页码 2119-2141）

PMID： 42087801

DOI： 10.1080/15548627.2026.2669984

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42087801/

期刊分区： Q1（2024JIF 14.3；JIF rank 16/204）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1554-8635' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13501994）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13501994/

1. 原文摘要

Lipophagy, a selective form of macroautophagy/autophagy, degrades lipid droplets (LDs) to provide energy and is implicated in metabolic disorders. The molecular mechanism underlying lipophagy induction remains incompletely understood. This study explored the role of SETDB1 in starvation-induced autophagy and lipophagy. We demonstrate that SETDB1 deficiency exacerbates starvation-induced hepatic lipid accumulation by inhibiting lipophagy. Mechanistically, starvation promotes ATM-mediated phosphorylation of SETDB1, which enhances its interaction with and methylation of the RNA helicase DDX5. In SETDB1-knockout hepatocytes, hypomethylation of DDX5 facilitates the formation of the DDX5-METTL3-METTL14 complex, increasing m6A modification of BECN1 and TFEB mRNAs. This modification promoted YTHDF2-mediated decay of these transcripts, thereby inhibiting starvation-induced autophagy and lipophagy. Furthermore, administration of the SETDB1 activator (R, R)-59 significantly enhances lipophagy and attenuates starvation-induced hepatic steatosis. Collectively, our findings reveal a novel pathway in which SETDB1 deficiency drives m6A-mediated mRNA degradation to suppress lipophagy, thereby contributing to hepatic steatosis.Abbreviations: AA free: amino acid deprivation; ATG14: autophagy related 14; ATG5: autophagy related 5; ATG7: autophagy related 7; ATM: ATM serine/threonine kinase; Baf A1: bafilomycin A1; DDX5: DEAD-box helicase 5; FASN: fatty acid synthase; LAMP1: lysosome associated membrane protein 1; LAMP2A: lysosome associated membrane protein 2A; LIPE/HSL: lipase E, hormone sensitive type; MAP1LC3B/LC3B: microtubule associated protein 1 light chain 3 beta; MAP3K5/ASK1: mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5; METTL3: methyltransferase 3, N6-adenosine-methyltransferase complex catalytic subunit; METTL14: methyltransferase 14, N6-adenosine-methyltransferase non-catalytic subunit; MGLL/MGL: monoglyceride lipase; OA: oleic acid; OSBPL8/ORP8: oxysterol binding protein like 8; PLIN2: perilipin 2; PNPLA2/ATGL: patatin like domain 2, triacylglycerol lipase; SETDB1: SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1; TFEB: transcription factor EB; TP53/p53: tumor protein p53; ULK1: unc-51 like autophagy activating kinase 1; YTHDF2: YTH N6-methyladenosine RNA binding protein F2.

2. 摘要中文翻译

脂自噬是巨自噬/自噬的一种选择性形式，可降解脂滴（LDs）以提供能量，并参与代谢性疾病。脂自噬诱导的分子机制尚不完全清楚。本研究探讨 SETDB1 在饥饿诱导的自噬与脂自噬中的作用。我们发现 SETDB1 缺失会抑制脂自噬，从而加重饥饿诱导的肝脏脂质蓄积。机制上，饥饿促进 ATM 介导的 SETDB1 磷酸化，增强其与 RNA 解旋酶 DDX5 的相互作用及对 DDX5 的甲基化。在 SETDB1 敲除的肝细胞中，DDX5 低甲基化促进 DDX5-METTL3-METTL14 复合物形成，增加 BECN1 与 TFEB mRNA 的 m6A 修饰；该修饰促进 YTHDF2 介导的这些转录本降解，从而抑制饥饿诱导的自噬与脂自噬。此外，给予 SETDB1 激活剂 (R,R)-59 可显著增强脂自噬并减轻饥饿诱导的肝脂肪变性。总之，本研究揭示了一条新通路：SETDB1 缺失驱动 m6A 介导的 mRNA 降解以抑制脂自噬，进而促成肝脂肪变性。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 小鼠肝细胞/肝脏中的组蛋白甲基转移酶 SETDB1、RNA 解旋酶 DDX5，以及 m6A 机器（METTL3/14、YTHDF2）。
• 研究问题： 饥饿条件下脂自噬如何被“蛋白甲基化—RNA 甲基化”跨层调控，SETDB1 是否参与其中。
• 主要方法： SETDB1 敲除肝细胞与饥饿/油酸模型；ATM 磷酸化位点分析；DDX5 甲基化检测与互作实验；m6A-seq/MeRIP 与 YTHDF2 降解实验；SETDB1 激活剂 (R,R)-59 体内干预。
• 主要发现： 饥饿→ATM 磷酸化 SETDB1→SETDB1 甲基化 DDX5→阻断 DDX5-METTL3/14 组装→BECN1/TFEB mRNA m6A 降低、稳定性提高→脂自噬增强；SETDB1 缺失则相反，导致脂滴蓄积与脂肪变性。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 核心是非组蛋白赖氨酸甲基化（DDX5 甲基化）作为“开关”，去控制 RNA m6A 沉积——把 protein lysine methylation 与 epitranscriptome 直接串成一条链。
• 为什么值得关注： 给出了“蛋白甲基化→RNA 甲基化→自噬/脂代谢”的跨层调控范式，并用小分子激活剂证明了可干预性，对 NAFLD 有直接转化意义。

4. 全文精读分析

未进行完整全文分析（原因：出版社限制 XML 全文分发）。 PMC 已收录（PMC13501994），但出版社（Taylor & Francis）不允许 XML 全文分发，本次未能自动抓取正文，故仅做摘要层面解读；DDX5 被修饰的具体赖氨酸位点与甲基化类型（me1/me2）需在正文中核对。

5. 一句话评价

揭示 SETDB1→DDX5 甲基化→m6A→BECN1/TFEB 的跨层轴，把蛋白赖氨酸甲基化确立为脂自噬的调控入口。

文献 3

英文题目： Histone modification cross talk between a host and pathogen.

中文题目： 宿主与病原体之间的组蛋白修饰“对话”

作者： Miller Shantinique S, Hrit Joel A, Rothbart Scott B, et al.（共 4 位作者）

期刊： Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（Proc Natl Acad Sci U S A；ISSN 1091-6490）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-08-24；article number e2611585123）

PMID： 42636370

DOI： 10.1073/pnas.2611585123

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42636370/

期刊分区： Q1（2024JIF 9.1；JIF rank 14/135）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1091-6490' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13534545；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13534545/

1. 原文摘要

Bacterial pathogens modulate host cell physiology by secreting effector proteins that rewire host signaling pathways. A subset of these effectors directly modify host chromatin to reprogram gene expression and promote infection. While these enzymes are thought to function autonomously, the extent to which the host epigenetic landscape regulates their activity remains largely unknown. RomA and its homolog LegAs4 are Set domain-containing lysine methyltransferases from Legionella pneumophila that methylate histone H3 at lysine 14 (H3K14) to suppress host immune responses and enhance intracellular bacterial replication. Here, we demonstrate that RomA activity is constrained by preexisting host histone posttranslational modifications (PTMs) through multiple layers of histone PTM cross talk. RomA selectively binds and methylates unmodified histone H3 tails and is inhibited by histone PTMs associated with active transcription, including H3K4 trimethylation, H3K4 acetylation, and H4K12 mono-methylation. We identify both cis- and trans-histone regulatory mechanisms, whereby unmodified H3K4 and H3K14 must reside on the same H3 tail to support RomA activity, while H4K12me1 inhibits RomA across the nucleosome. Notably, cryo-electron microscopy analysis and biochemical data reveal that RomA does not engage the nucleosome acidic patch but instead associates flexibly through histone tails. Together, these findings establish the host epigenetic regulation of bacterial effectors as a fundamental and previously unrecognized layer of host-pathogen interactions.

2. 摘要中文翻译

细菌病原体通过分泌效应蛋白改变宿主细胞生理，重编程宿主信号通路。其中一部分效应蛋白直接修饰宿主染色质，从而重编程基因表达、促进感染。以往认为这些酶自主发挥作用，但宿主表观遗传景观在多大程度上调控其活性，仍基本未知。RomA 及其同源物 LegAs4 是嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）的 Set 结构域赖氨酸甲基转移酶，可甲基化组蛋白 H3 第 14 位赖氨酸（H3K14），以抑制宿主免疫反应并增强胞内细菌复制。本研究表明，RomA 的活性受到宿主既有组蛋白翻译后修饰（PTMs）通过多层组蛋白 PTM 对话机制的限制。RomA 选择性结合并甲基化未修饰的组蛋白 H3 尾部，并被与活跃转录相关的组蛋白 PTM 所抑制，包括 H3K4 三甲基化、H3K4 乙酰化和 H4K12 单甲基化。我们鉴定出顺式（cis-）与反式（trans-）组蛋白调控机制：未修饰的 H3K4 与 H3K14 必须位于同一条 H3 尾部才能支持 RomA 活性，而 H4K12me1 则可跨核小体抑制 RomA。值得注意的是，冷冻电镜分析与生化数据显示 RomA 并不结合核小体酸性 patch，而是通过组蛋白尾部柔性结合。综上，这些发现确立了“宿主表观遗传对细菌效应蛋白的调控”是宿主—病原互作中一个此前未被认识的基本层面。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 嗜肺军团菌 Set 结构域效应蛋白 RomA（及同源物 LegAs4）与宿主核小体/组蛋白修饰景观。
• 研究问题： 细菌效应型赖氨酸甲基转移酶的活性是否受宿主既有组蛋白修饰的约束，以及通过何种 cis/trans 机制实现。
• 主要方法： 重组 RomA(64-560) 在 276 条含不同 PTM 组合的合成组蛋白肽阵列上的 3H-SAM 甲基化活性测定；位点突变与组合肽验证 cis/trans 关系；冷冻电镜结构解析与生化结合实验。
• 主要发现： RomA 只甲基化未修饰的 H3 尾部；H3K4me3、H3K4ac、H4K12me1 抑制其活性；cis 调控要求同一 H3 尾部上 K4 未修饰，trans 调控由 H4K12me1 跨核小体实现；RomA 通过柔性尾部结合而非酸性 patch 结合核小体。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 把 H3K14——一个非经典、非 K4/K9/K27/K36 的位点——作为细菌 writer 的产物，并说明它受经典活跃标记（H3K4me3/ac）的“否决”，是组蛋白赖氨酸甲基化交叉调控的精巧范例。
• 为什么值得关注： 重新定义了病原—宿主表观互作的方向性：不只是细菌改写宿主，宿主已有的甲基化/乙酰化状态也在决定细菌 writer 能否落笔。

4. 全文精读分析

• 研究背景： 细菌效应蛋白可直接修饰宿主染色质，但效应酶是否以及如何“读取”宿主既有表观状态此前几乎空白；RomA/LegAs4 是已知的 H3K14 甲基转移酶。
• 核心科学问题： 宿主组蛋白 PTM 景观如何限制 RomA 的催化活性；这种限制属于 cis 还是 trans 作用。
• 研究设计： 体外重组酶 + 合成组蛋白肽阵列（276 条，含单修饰与组合修饰）系统性扫描；随后用完整核小体、突变体与结构手段验证机制。
• 关键实验和证据链： 肽阵列显示 RomA 对未修饰 H3(1-32) 甲基化最强，H3K4me3、H3K4ac、H4K12me1 处理显著降低信号；cis 关系由“未修饰 K4 与 K14 必须同处一条 H3 尾部”的肽段实验证明；trans 关系由含 H4K12me1 的核小体实验证明；冷冻电镜显示 RomA 未占据酸性 patch，而以柔性方式接触组蛋白尾部。
• 主要结论： RomA 只在“干净”的 H3 尾部上沉积 H3K14 甲基化，被活跃转录相关标记所抑制，形成类似真核 writer 的精密调控。
• 整体科研逻辑： 从“纯化酶活性差异”出发 → 归因到具体修饰 → 用组合肽拆解 cis/trans → 用结构解释结合模式 → 上升为宿主—病原互作的新层面。链条为：现象→修饰定位→机制拆解→结构基础→概念提升。
• 创新点： 首次在细菌效应蛋白上证明其活性受宿主 cis/trans 组蛋白交叉调控约束；同时给出 RomA 不依赖酸性 patch 的非经典核小体结合方式。
• 局限性： 肽阵列与体外重组体系无法完全反映胞内染色质环境；RomA(64-560) 截短体是因全长蛋白溶解度问题而采用；文章未系统量化感染过程中宿主标记动态改变对细菌复制的影响。
• 对后续研究的启发： 若把“宿主标记否决病原 writer”视为普遍规则，可系统筛查其他 Set 结构域效应蛋白；对 H3K14me 这类非经典位点，抗体与富集工具的缺口也提示方法学机会。

5. 一句话评价

证明宿主既有的活跃组蛋白标记可“一票否决”细菌 H3K14 甲基转移酶，把宿主—病原表观互作从单向改写升级为双向对话。

文献 4

英文题目： Antagonistic roles of histone H3 lysine methyltransferases dictate tumor immune surveillance.

中文题目： 组蛋白 H3 赖氨酸甲基转移酶的拮抗作用决定肿瘤免疫监视

作者： Gladstein Amy C, Charles Solomon Akino Mercy, Poltorack Carson D, et al.（共 15 位作者）

期刊： Nature communications（Nat Commun；ISSN 2041-1723）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-10-15；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42875424

DOI： 10.1038/s41467-026-76657-3

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42875424/

期刊分区： Q1（2024JIF 15.7；JIF rank 10/135）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '2041-1723' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13669384；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13669384/

1. 原文摘要

SETD2 is a critical tumor suppressor in lung cancer that catalyzes histone H3 lysine 36 (H3K36) trimethylation. Oncogenic histone H3 alleles, including H3K36M, causally drive cancer formation by dominantly inhibiting SETD2 and other H3K36 methyltransferases. Here we show that expression of the H3K36M oncogene paradoxically suppresses tumor growth in KRAS-driven lung cancer by promoting transcription of repetitive elements and accumulation of cytoplasmic dsRNA, activating antiviral-like immune clearance. Unexpectedly, all attendant effects of H3K36M expression require SETD2 activity despite widespread loss of H3K36 trimethylation. Reducing H3K36 dimethylation through genetic or pharmacologic attenuation of NSD2 phenocopies H3K36M expression, revealing NSD2 as the relevant target through which H3K36M triggers immune activation. Mechanistically, H3K36M expression or NSD2 attenuation reveals a SETD2-dependent mechanism that limits EZH2-mediated repression of repetitive elements, enabling dsRNA accumulation and immune activation. These findings establish opposing roles for NSD2- and SETD2-dependent H3K36 methylation in lung tumor immunity and reveal an NSD2-SETD2-EZH2 axis that can be targeted to modulate viral mimicry and immune surveillance in cancer.

2. 摘要中文翻译

SETD2 是肺癌中的关键抑癌因子，催化组蛋白 H3 第 36 位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）。包括 H3K36M 在内的致癌性组蛋白 H3 等位基因，通过显性抑制 SETD2 及其他 H3K36 甲基转移酶而驱动肿瘤发生。本研究表明，在 KRAS 驱动的肺癌中，H3K36M 致癌基因的表达反而抑制肿瘤生长，其方式是促进重复序列转录、积累胞质双链 RNA（dsRNA），从而激活类抗病毒免疫清除。出乎意料的是，尽管 H3K36 三甲基化广泛丢失，H3K36M 表达的所有伴随效应仍需要 SETD2 的活性。通过遗传或药理手段减弱 NSD2 以降低 H3K36 二甲基化，可表型模拟 H3K36M 表达，提示 NSD2 是 H3K36M 触发免疫激活的相关靶点。机制上，H3K36M 表达或 NSD2 减弱揭示了一种依赖 SETD2 的机制，该机制限制 EZH2 对重复序列的抑制，从而使 dsRNA 积累并激活免疫。这些发现确立了 NSD2 依赖与 SETD2 依赖的 H3K36 甲基化在肺肿瘤免疫中的相反作用，并揭示了一个可通过靶向调节病毒模拟（viral mimicry）与免疫监视的 NSD2-SETD2-EZH2 轴。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： KRAS 驱动肺腺癌的自体小鼠模型、H3K36M 致癌组蛋白、H3K36 甲基转移酶 SETD2（H3K36me3）与 NSD2（H3K36me2）、PRC2 催化亚基 EZH2。
• 研究问题： 为何显性抑制 H3K36 甲基化的 H3K36M 在部分肿瘤中反而抑癌；H3K36 甲基化不同层次（me2 vs me3）与不同 writer 如何分工决定免疫监视。
• 主要方法： KrasLSL-G12D/+;Rosa26-LSL-H3K36M 自体肺癌模型联合 Cre-CRISPR（Setd2 KO）；NSD2 遗传或药理减弱；重复元件转录与胞质 dsRNA 检测；EZH2 抑制/敲低回补实验；免疫细胞清除实验。
• 主要发现： H3K36M 表达显著减少肿瘤数目、负荷与体积，且该效应在 Setd2 失活后消失；NSD2 减弱可复制 H3K36M 表型（逆转录元件去抑制、dsRNA 累积、类抗病毒免疫）；机制上 H3K36M/NSD2 减弱 → 解除 EZH2 对重复元件的抑制（依赖 SETD2）。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 直接以 H3K36me2/me3 两种甲基化状态与 SETD2/NSD2 两个 writer 的“拮抗”为核心变量，是组蛋白赖氨酸甲基化剂量与层级如何决定免疫表型的典型案例。
• 为什么值得关注： 颠覆了“H3K36M 必然促癌”的线性认知，并给出可操作的免疫治疗策略：降低 H3K36me2（NSD2）以诱发 viral mimicry，再联合免疫检查点治疗。

4. 全文精读分析

• 研究背景： SETD2/H3K36me3 是明确的抑癌轴；H3K36M 通过显性负性抑制 H3K36 甲基化在多种肿瘤中致癌，但其在 KRAS 肺癌中的作用未明。
• 核心科学问题： H3K36M 在 KRAS 肺癌中究竟是促癌还是抑癌；其效应是否等同 SETD2 缺失；哪个 writer 才是关键中介。
• 研究设计： 四组自体模型（K-Ctrl、K-Setd2KO、K-H3K36M-Ctrl、K-H3K36M-Setd2KO）做表型拆解；NSD2 遗传/药理减弱做表型模拟；转录组+重复元件分析+dsRNA/免疫指标；EZH2 轴回补验证。
• 关键实验和证据链： Setd2 失活使肿瘤增大（符合已知抑癌功能），而 H3K36M 使肿瘤数目/负荷/体积显著下降；H3K36M+Setd2 失活则恢复肿瘤生长，说明 H3K36M 的抑癌效应完全依赖 SETD2；Nsd2 减弱复现 H3K36M 的重复元件去抑制、胞质 dsRNA 升高与免疫清除；机制实验指向 EZH2 介导的重复序列抑制被解除。
• 主要结论： NSD2 依赖的 H3K36me2 与 SETD2 依赖的 H3K36me3 在肺肿瘤免疫中作用相反，构成 NSD2-SETD2-EZH2 轴。
• 整体科研逻辑： 以“反常表型”入场（致癌组蛋白却抑癌）→ 用遗传上位性实验（Setd2 KO 逆转表型）确定依赖关系 → 用 NSD2 减弱锁定真正中介 → 用 EZH2/重复元件把机制落到 dsRNA-免疫 → 提出治疗组合。
• 创新点： 把 H3K36M 的效应从“H3K36 甲基化丢失”重新归因到“H3K36me2 特异性下降”，并首次将其与 viral mimicry 及免疫监视联系起来。
• 局限性： 结论基于 KRAS 驱动的单一小鼠模型与肺癌谱系，其他组织/驱动基因下 H3K36M 可能仍以促癌为主；NSD2 药理工具的选择性与体内暴露限制外推；dsRNA/免疫清除的因果链仍部分依赖相关性指标。
• 对后续研究的启发： 提示“甲基化层级（me2 vs me3）而非总量”才是免疫表型的关键变量；NSD2 抑制剂 + PD-1 的组合逻辑可推广至其他 H3K36 通路异常的肿瘤。

5. 一句话评价

用遗传上位性实验证明 H3K36M 的抑癌效应来自 NSD2/H3K36me2 下降而非 H3K36me3 丢失，开辟 NSD2-SETD2-EZH2 免疫治疗轴。

文献 5

英文题目： The Catalytically Inactive KDM5B-NTT Isoform Associates with Chromatin and Increases H3K4 Trimethylation in Breast Cancer Cells.

中文题目： 催化失活的 KDM5B-NTT 异构体结合染色质并提高乳腺癌细胞 H3K4 三甲基化

作者： Manzini Valeria, Di Nisio Elena, Piana Alessandro, et al.（共 8 位作者）

期刊： International journal of molecular sciences（Int J Mol Sci；ISSN 1422-0067）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-10-16；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42884018

DOI： 10.3390/ijms27198774

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42884018/

期刊分区： Q1（2024JIF 4.9；JIF rank 72/319）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1422-0067' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13664838）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13664838/

1. 原文摘要

Histone lysine demethylases are mainly known as transcriptional regulators for their demethylase activity, but catalysis-independent functions are increasingly recognized. This work focuses on lysine-specific demethylase 5B (KDM5B), targeting H3K4me3. The canonical functional isoform is PLU-1. A catalytically inactive N-terminally truncated isoform (NTT) was previously identified in human cell lines. NTT lacks the Jumonji N-terminal (JmjN) domain, responsible for demethylase activity, and part of the AT-Rich Interaction Domain (ARID), but retains the plant homeodomains (PHDs) involved in chromatin interaction. The study aimed to investigate NTT chromatin association, its potential regulatory role, and its phenotypic effects. NTT-FLAG was overexpressed in MCF7 cells, using PLU-1-FLAG and empty vector for comparison. Chromatin association and H3K4me3 distribution were analyzed by Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease (CUT&RUN), while migration and invasion were assessed by wound-healing, live-imaging microscopy, and invasion assays. NTT-FLAG and PLU-1-FLAG displayed similar genomic localization, preferentially associating with active promoters enriched in H3K4me3. Both isoforms increased promoter-associated H3K4me3, suggesting that chromatin binding alone is insufficient to promote demethylation. Functionally, NTT overexpression was associated with increased directional migration and invasive capacity compared with PLU-1. Overall, these findings support a catalysis-independent regulatory role for NTT and suggest a model in which chromatin interaction is driven by PHD domains, while co-interactor availability may be required for proper PLU-1 demethylase activity.

2. 摘要中文翻译

组蛋白赖氨酸去甲基化酶主要以去甲基化酶活性作为转录调控因子而闻名，但越来越多证据显示其存在不依赖催化活性的功能。本工作聚焦于靶向 H3K4me3 的赖氨酸特异性去甲基化酶 5B（KDM5B）。其经典功能异构体为 PLU-1。此前在人细胞系中鉴定出一个催化失活的 N 端截短异构体（NTT）。NTT 缺失负责去甲基化酶活性的 Jumonji N 端（JmjN）结构域以及部分 AT 富集相互作用结构域（ARID），但保留了参与染色质结合的植物同源结构域（PHD）。本研究旨在探究 NTT 的染色质结合、潜在调控作用及其表型效应。在 MCF7 细胞中过表达 NTT-FLAG，并以 PLU-1-FLAG 与空载体作对照。用 CUT&RUN 分析染色质结合与 H3K4me3 分布，用划痕愈合、活细胞成像与侵袭实验评估迁移与侵袭能力。结果显示，NTT-FLAG 与 PLU-1-FLAG 具有相似的基因组定位，均优先结合富含 H3K4me3 的活跃启动子。两种异构体均增加启动子相关 H3K4me3，提示仅靠染色质结合不足以促成去甲基化。功能上，与 PLU-1 相比，NTT 过表达与定向迁移及侵袭能力增强相关。总体而言，这些发现支持 NTT 具有不依赖催化的调控作用，并提示一个模型：染色质相互作用由 PHD 结构域驱动，而 PLU-1 的正常去甲基化酶活性可能需要共作用因子的可获得性。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 乳腺癌 MCF7 细胞中的 KDM5B 两个异构体：经典 PLU-1 与催化失活的 NTT；H3K4me3 分布与细胞迁移/侵袭表型。
• 研究问题： 缺少 JmjN 催化结构域的 NTT 是否仍能结合染色质、影响 H3K4me3，并产生独立于催化活性的生物学效应。
• 主要方法： NTT-FLAG/PLU-1-FLAG/空载三组过表达；CUT&RUN 同时检测 FLAG（异构体定位）与 H3K4me3；划痕愈合、活细胞成像、侵袭实验；HEK293 中验证 PLU-1 去甲基化酶活性。
• 主要发现： NTT 与 PLU-1 基因组定位高度相似，均富集于 H3K4me3 活跃启动子；两者过表达均使启动子 H3K4me3 升高（而非下降）；NTT 过表达的定向迁移与侵袭能力甚至强于 PLU-1。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 直接挑战“KDM = 去甲基化酶活性”的默认假设：一个没有 JmjN 的 reader 型异构体同样占据 H3K4me3 位点，并改变该标记的稳态水平。
• 为什么值得关注： 为 KDM5 家族“催化非依赖功能”提供了染色质层面的直接证据，也提示以催化活性为唯一读数筛选 KDM5 抑制剂/降解剂可能低估其生物学与药理后果。

4. 全文精读分析

• 研究背景： KDM5B（PLU-1）是 H3K4me3 去甲基化酶、乳腺癌致癌因子；此前发现一个缺失 JmjN 与部分 ARID、但保留 PHD 的 N 端截短异构体 NTT，其功能未知。
• 核心科学问题： NTT 是否结合染色质、定位是否与 PLU-1 一致、是否改变 H3K4me3，以及是否产生表型差异。
• 研究设计： MCF7 中三组过表达 + 双靶标 CUT&RUN（FLAG 与 H3K4me3）；HEK293 体系验证 PLU-1 催化活性；迁移/侵袭功能实验；结合结构域缺失信息做机制推断。
• 关键实验和证据链： CUT&RUN 显示抗 H3K4me3 信号在 TSS/启动子富集、背景低，证明实验成立；NTT-FLAG 与 PLU-1-FLAG 峰分布高度重叠、偏好活跃启动子；过表达任一异构体后启动子 H3K4me3 升高；NTT 过表达细胞定向迁移与侵袭增强。
• 主要结论： NTT 通过 PHD 结构域结合染色质但不执行去甲基化，且可提高 H3K4me3；PLU-1 的有效去甲基化可能需要共作用因子。
• 整体科研逻辑： 先问“无催化域还能不能上染色质”（定位）→ 再问“上去了有没有改变标记”（H3K4me3）→ 最后问“改变标记有没有表型后果”（迁移/侵袭）→ 归结为“结合 ≠ 催化”的模型。
• 创新点： 在 KDM5B 层面把“催化非依赖的染色质占据”与“H3K4me3 稳态升高”直接联系起来，并指出 NTT 比经典异构体更具促迁移/侵袭表型。
• 局限性： 仅为过表达体系（非内源水平），NTT 天然表达量低但蛋白更稳定，过表达的生理相关性需谨慎；单一细胞系（MCF7）；未做催化死突变体与 PHD 突变体的对照分离实验；H3K4me3 升高可能是间接的转录/招募效应而非直接酶学作用。
• 对后续研究的启发： 若 KDM5 抑制剂只阻断催化而不影响 scaffold 功能，则降解剂（PROTAC）与抑制剂会出现表型分离——这是 KDM5 靶向药物开发需要正视的读出一致性问题。

5. 一句话评价

证明缺失催化结构域的 KDM5B-NTT 仍占据 H3K4me3 活跃启动子并抬高该标记，提示 KDM5 的“结合功能”独立于去甲基化酶活性。

文献 6

英文题目： KMT9 drives T cell exclusion and dysfunction by promoting PMN-MDSCs infiltration and ARG1 expression in prostate cancer.

中文题目： KMT9 通过促进 PMN-MDSC 浸润与 ARG1 表达驱动前列腺癌 T 细胞排斥与功能失调

作者： Peñarando Jon, Willmann Dominica, Sum Manuela, et al.（共 16 位作者）

期刊： Molecular cancer（Mol Cancer；ISSN 1476-4598）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-19；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42760560

DOI： 10.1186/s12943-026-02801-8

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42760560/

期刊分区： Q1（2024JIF 33.9；JIF rank 4/319）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1476-4598' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13587405；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13587405/

1. 原文摘要

Immunotherapy has emerged as a revolutionary therapeutic approach to treat cancer showing remarkable clinical responses. However, its efficacy in solid tumours such as prostate cancer (PCa) remains very limited due to a highly immunosuppressive tumour immune microenvironment (TIME) that hampers cytotoxic T cell infiltration and activity. Here, we show that lysine methyltransferase 9 (KMT9) governs the formation of an immunosuppressive TIME in PCa. KMT9 regulates the expression of tumour-secreted myeloid-attracting C-X-C motif chemokine receptor 2 (CXCR2) ligands such as C-X-C motif chemokine ligand 5 (CXCL5) thereby promoting the infiltration of immunosuppressive polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) within tumours. These changes collectively result in decreased activation and exclusion of cytotoxic T cells from tumour glands. Furthermore, we demonstrate that KMT9 confers tumour cell-resistance to T cell cytotoxicity by regulating expression of arginase 1 (ARG1). Accordingly, KMT9α ablation results in inhibition of prostate tumour growth accompanied by a massive reduction of PMN-MDSC recruitment and a significant increase in cytotoxic T cell activation and infiltration of the prostate tumour glands. Together, we uncovered KMT9 as a regulator of immune evasion that promotes an immune-excluded TIME in prostate tumours. Furthermore, our findings establish KMT9 as a therapeutic target to reprogram the immunosuppressive landscape and potentially improve the clinical efficacy of current immunotherapies.

2. 摘要中文翻译

免疫治疗已成为具有显著临床反应的革命性治疗手段，但其在实体瘤（如前列腺癌，PCa）中的疗效仍非常有限，原因在于高度免疫抑制的肿瘤免疫微环境（TIME）阻碍了细胞毒性 T 细胞的浸润与活性。本研究表明，赖氨酸甲基转移酶 9（KMT9）主导 PCa 中免疫抑制性 TIME 的形成。KMT9 调控肿瘤分泌的髓系趋化 CXCR2 配体（如 CXCL5）的表达，从而促进免疫抑制性多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）在肿瘤内浸润。这些变化共同导致细胞毒性 T 细胞活化降低并被排斥于肿瘤腺体之外。此外，我们还证明 KMT9 通过调控精氨酸酶 1（ARG1）的表达，使肿瘤细胞抵抗 T 细胞介导的细胞毒作用。相应地，敲除 KMT9α 可抑制前列腺肿瘤生长，伴随 PMN-MDSC 募集大幅减少以及细胞毒性 T 细胞活化与浸润显著增加。综上，我们揭示 KMT9 是免疫逃逸的调控因子，可促成前列腺肿瘤的免疫排斥型 TIME；这些发现确立 KMT9 作为重编程免疫抑制格局、并可能改善现有免疫治疗临床疗效的治疗靶点。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 前列腺癌（TCGA-PRAD 队列 + 细胞/小鼠模型）中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶 KMT9（KMT9α/β）与肿瘤免疫微环境。
• 研究问题： KMT9 是否以及如何塑造免疫排斥型 TIME，从而造成免疫治疗抵抗。
• 主要方法： TCGA-PRAD 表达与预后分析；KMT9α 敲除/敲低细胞与小鼠肿瘤模型；转录组与差异基因富集；趋化因子（CXCL5）与 CXCR2 轴检测；流式分析 PMN-MDSC 与 CD8+ T 细胞；ARG1 功能与 T 细胞杀伤实验。
• 主要发现： KMT9α/β 在 PCa 中高表达且高表达者无进展生存更差；KMT9 上调 CXCL5 等 CXCR2 配体 → 招募 PMN-MDSC → CD8+ T 细胞活化降低并被排斥；KMT9 还上调 ARG1 使肿瘤细胞抵抗 T 细胞杀伤；敲除 KMT9α 可抑瘤并恢复 T 细胞浸润。
• 与赖氨酸甲基化的关系： KMT9 是一种非 SET 结构域的组蛋白赖氨酸甲基转移酶（甲基化 H4K12），本文把它的酶活性与抗肿瘤免疫的空间格局（T 细胞是否进入腺体）直接挂钩。
• 为什么值得关注： 为“表观遗传 writer → 趋化因子 → 抑制性髓系细胞 → T 细胞排斥”提供了一条完整可干预的链条，对免疫“冷”肿瘤的转化策略有直接价值。

4. 全文精读分析

• 研究背景： PCa 对免疫检查点治疗反应差，核心障碍是免疫抑制性 TIME；KMT9 作为较新的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，其免疫调控作用此前未被研究。
• 核心科学问题： KMT9 是否驱动 PCa 的免疫排斥表型；下游是通过何种趋化/代谢机制实现的。
• 研究设计： 人队列（TCGA-PRAD，500 例癌 vs 52 例正常）→ 差异表达与通路富集 → 细胞模型 KMT9α 敲除 → 转录组定位 CXCL5/CXCR2 → 小鼠同种移植瘤中流式验证 PMN-MDSC 与 CD8+ T 细胞 → ARG1 功能与 T 细胞杀伤实验。
• 关键实验和证据链： KMT9α/β 在 PCa 中升高，任一高表达均与无进展生存下降相关；按 KMT9α 高/低分组得到 3643 个差异基因，免疫应答相关基因集位列前茅；KMT9 调控 CXCL5 等 CXCR2 配体表达，PMN-MDSC 浸润增加、腺体内 CD8+ T 细胞减少；KMT9α 敲除后肿瘤生长受抑、PMN-MDSC 大幅减少、T 细胞活化与浸润增加；ARG1 介导对 T 细胞杀伤的抵抗。
• 主要结论： KMT9 是前列腺癌免疫逃逸的核心表观调控因子，构成“KMT9-CXCL5-PMN-MDSC-ARG1”免疫抑制轴。
• 整体科研逻辑： 临床相关性（表达/预后）→ 转录组线索（免疫通路富集）→ 细胞机制（趋化因子）→ 体内免疫格局（流式/空间）→ 治疗可行性（敲除获益）→ 提出靶点。
• 创新点： 把 KMT9 从“肿瘤细胞内在生长调控”拓展到“肿瘤免疫微环境重塑”，并同时给出髓系招募与 T 细胞杀伤抵抗两条并行机制。
• 局限性： 主要依赖 KMT9α 单基因敲除与同种移植模型，缺少 KMT9 小分子抑制剂/降解剂的体内验证；CXCL5 直接转录调控的分子细节（是否 H4K12me 依赖）需要更强证据；PMN-MDSC 与 T 细胞的空间定量仍需人源样本印证。
• 对后续研究的启发： 对 KMT9 高表达前列腺癌，KMT9 抑制 + PD-1 联合是合理假设；也提示评估其他非 SET 型 KMT 时应同步考察免疫微环境读数。

5. 一句话评价

建立 KMT9-CXCL5-PMN-MDSC-ARG1 免疫抑制轴，为把前列腺癌从“免疫排斥”转为“T 细胞炎症型”提供表观靶点。

文献 7

英文题目： SETDB1 cooperates with the CRL4B complex to promote colorectal cancer tumorigenesis by disrupting circadian rhythm.

中文题目： SETDB1 与 CRL4B 复合物协同通过扰乱昼夜节律促进结直肠癌发生

作者： Zhang Min, Yan Dong, Zhang Jingyao, et al.（共 19 位作者）

期刊： Oncogene（Oncogene；ISSN 1476-5594）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-24；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42778664

DOI： 10.1038/s41388-026-03972-w

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42778664/

期刊分区： Q1（2024JIF 7.3；JIF rank 16/191）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1476-5594' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1038/s41388-026-03972-w 查看出版商页面

1. 原文摘要

The circadian rhythm is an intrinsic, self-regulatory physiological system in organisms that is hierarchically governed by core clock genes. Dysregulation of this rhythm is closely associated with tumor progression. However, the specific molecular mechanisms underlying circadian rhythm disruption-mediated colorectal cancer (CRC) remain largely elusive. The histone methyltransferase SET domain bifurcated 1 (SETDB1) exerts oncogenic functions in multiple solid tumors, prompting this study to investigate the molecular mechanisms through which SETDB1 regulates CRC progression. Our results demonstrate that SETDB1 acts as an oncogene in CRC by interacting with the Cullin 4B-RING E3 ligase (CRL4B) complex to enhance cancer cell proliferation, invasion, and stemness maintenance. Specifically, SETDB1 and the CRL4B complex assemble into a transcriptional repressor complex that binds to the promoters of core clock genes, such as PER3 and CRY1, to repress their transcription, thereby disrupting cellular circadian rhythms and ultimately accelerating CRC cell proliferation and metastasis. Collectively, our findings elucidate the pivotal role of the SETDB1/CRL4B complex in CRC pathogenesis and provide a potential therapeutic strategy targeting SETDB1 for patients with CRC with high CUL4B expression.

2. 摘要中文翻译

昼夜节律是生物体内在的自我调节生理系统，由核心生物钟基因分层调控。该节律失调与肿瘤进展密切相关。然而，昼夜节律紊乱介导结直肠癌（CRC）的具体分子机制大体上仍不清楚。组蛋白甲基转移酶 SET 结构域分叉蛋白 1（SETDB1）在多种实体瘤中发挥致癌作用，促使本研究探讨 SETDB1 调控 CRC 进展的分子机制。结果显示，SETDB1 通过与 Cullin 4B-RING E3 连接酶（CRL4B）复合物相互作用，增强癌细胞增殖、侵袭与干性维持，从而在 CRC 中充当癌基因。具体而言，SETDB1 与 CRL4B 复合物组装成转录抑制复合物，结合到核心生物钟基因（如 PER3 与 CRY1）的启动子上抑制其转录，从而破坏细胞昼夜节律，最终加速 CRC 细胞增殖与转移。综上，本研究阐明了 SETDB1/CRL4B 复合物在 CRC 发病中的关键作用，并为 CUL4B 高表达的 CRC 患者提供了靶向 SETDB1 的潜在治疗策略。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 结直肠癌细胞与临床样本中的 SETDB1（H3K9me3 writer）与 CRL4B（CUL4B-RING E3 连接酶）复合物。
• 研究问题： SETDB1 在 CRC 中通过何种分子伴侣/底物发挥致癌作用；昼夜节律基因是否是其关键下游。
• 主要方法： CRC 细胞与临床样本表达分析；SETDB1 敲低/过表达；免疫共沉淀与共定位验证 SETDB1-CRL4B 互作；ChIP 检测 PER3/CRY1 启动子占位与 H3K9me3；增殖、侵袭、成球（干性）实验；节律相关表型与体内成瘤。
• 主要发现： SETDB1 与 CRL4B 形成转录抑制复合物，直接结合 PER3、CRY1 启动子并抑制其转录，破坏昼夜节律，促进 CRC 增殖、侵袭、干性与转移。
• 与赖氨酸甲基化的关系： SETDB1 是经典的 H3K9me3 writer；本文的价值在于找到它的“搭档复合物”，把 H3K9 甲基化写入与 E3 泛素连接酶机器耦合起来。
• 为什么值得关注： 把“表观 writer + 泛素连接酶”作为功能性模块，解释 CRC 中生物钟基因沉默的机制，并提出 CUL4B 高表达患者的分层治疗思路。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：该文发表于 Oncogene，PubMed 未提供 PMC 免费全文，需订阅访问；本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

把 SETDB1/CRL4B 定义为一个沉默生物钟基因（PER3/CRY1）的抑制模块，为 CUL4B 高表达结直肠癌提供分层靶点。

文献 8

英文题目： Histone demethylase KDM4A promotes endometrial cancer progression through an ERRγ-associated cell-cycle regulatory axis.

中文题目： 组蛋白去甲基化酶 KDM4A 通过 ERRγ 相关细胞周期调控轴促进子宫内膜癌进展

作者： Chen Junfeng, Wen Xiaoli, Zhang Donghai, et al.（共 7 位作者）

期刊： International journal of biological sciences（Int J Biol Sci；ISSN 1449-2288）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-29；页码 7827-7844）

PMID： 42807380

DOI： 10.7150/ijbs.133986

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42807380/

期刊分区： Q1（2024JIF 10.0；JIF rank 26/319）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1449-2288' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13617999；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13617999/

1. 原文摘要

Endometrial cancer (EC) is driven by complex genetic and epigenetic alterations, but the specific chromatin-dependent mechanisms that sustain malignant proliferation remain incompletely understood. In this study, we found that lysine demethylase 4A (KDM4A) was upregulated in EC and promoted cell proliferation, migration, and invasion, accompanied by increased estrogen-related receptor gamma (ERRγ) expression. Mechanistically, KDM4A promoted ERRγ expression in association with reduced enrichment of the repressive H3K9me3 modification at the ESRRG promoter, suggesting that KDM4A may facilitate ESRRG transcription by attenuating H3K9me3-associated repression. Functionally, ERRγ acted as a downstream mediator associated with increased CDK1 transcription and elevated CDK1 and Cyclin B1 protein expression. These findings suggest that the KDM4A-ERRγ axis contributes to G2/M-phase regulation and EC cell proliferation. Importantly, treatment with the KDM4-family inhibitor QC6352 significantly suppressed EC cell growth in vitro and reduced xenograft tumor growth in vivo. These findings support a model in which KDM4A-associated reduction of H3K9me3 enrichment at the ESRRG promoter contributes to ERRγ upregulation and altered cell-cycle regulation in EC cells. Furthermore, these findings provide preliminary preclinical support for further investigation of KDM4-family inhibition as a potential therapeutic approach in EC.

2. 摘要中文翻译

子宫内膜癌（EC）由复杂的遗传与表观遗传改变驱动，但维持恶性增殖的具体染色质依赖机制仍不完全清楚。本研究发现赖氨酸去甲基化酶 4A（KDM4A）在 EC 中上调，并促进细胞增殖、迁移与侵袭，同时伴雌激素相关受体 γ（ERRγ）表达升高。机制上，KDM4A 促进 ERRγ 表达，并伴随 ESRRG 启动子处抑制性 H3K9me3 修饰富集降低，提示 KDM4A 可能通过削弱 H3K9me3 相关抑制来促进 ESRRG 转录。功能上，ERRγ 作为下游中介，与 CDK1 转录增加及 CDK1、Cyclin B1 蛋白水平升高相关。这些发现提示 KDM4A-ERRγ 轴参与 G2/M 期调控与 EC 细胞增殖。重要的是，KDM4 家族抑制剂 QC6352 治疗显著抑制 EC 细胞体外生长，并减少体内移植瘤生长。这些结果支持一个模型：KDM4A 相关地降低 ESRRG 启动子 H3K9me3 富集，导致 ERRγ 上调并改变 EC 细胞的细胞周期调控；并为进一步研究 KDM4 家族抑制作为 EC 潜在治疗手段提供了初步的临床前支持。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 子宫内膜癌（TCGA/GEO 数据 + 细胞系 + 移植瘤）中的 KDM4A（H3K9me3 去甲基化酶）与核受体 ERRγ（ESRRG）。
• 研究问题： EC 中哪个 KDM 是预后相关关键分子；KDM4A 通过何种染色质机制驱动细胞周期与恶性表型。
• 主要方法： 24 个 KDM 家族成员在 TCGA+GEO 中的差异表达与生存分析；KDM4A 敲低/过表达；ChIP 检测 ESRRG 启动子 H3K9me3；CDK1/Cyclin B1 与细胞周期（流式）分析；KDM4 抑制剂 QC6352 体外与移植瘤实验。
• 主要发现： KDM4A 是唯一与 UCEC 预后显著相关的差异 KDM；KDM4A 促进增殖/迁移/侵袭并上调 ERRγ；ESRRG 启动子 H3K9me3 富集降低；ERRγ 上调 CDK1 转录与 Cyclin B1，推动 G2/M 进程；QC6352 体内外抑瘤。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 经典 eraser（KDM4A）→ 去除 H3K9me3 → 解除对核受体 ESRRG 的抑制 → 细胞周期推进，是“去甲基化酶-靶基因-细胞周期”闭环的教科书式链条。
• 为什么值得关注： 提供了 KDM4 家族抑制剂在子宫内膜癌中的临床前依据，并把 ERRγ 这一相对冷门的核受体纳入 KDM4A 下游。

4. 全文精读分析

• 研究背景： EC 的增殖依赖机制未明；KDM 家族在多种肿瘤中异常表达，但在 EC 中的系统性筛查与功能验证不足。
• 核心科学问题： EC 中哪个 KDM 具有预后价值；其促癌机制是否通过特定组蛋白标记与下游转录因子实现。
• 研究设计： 先做 24 个 KDM 的泛癌/癌旁差异表达与生存筛查（TCGA+GEO 交集），锁定 KDM4A；再做细胞功能学（增殖/迁移/侵袭）、ChIP（H3K9me3@ESRRG）、下游 ERRγ-CDK1-Cyclin B1 轴；最后用 KDM4 抑制剂 QC6352 做体外与体内干预。
• 关键实验和证据链： TCGA 与 GEO 交集得到 5 个差异 KDM，仅 KDM4A 高表达与 UCEC 总生存不良显著相关；KDM4A 上调伴随 ERRγ 升高与 ESRRG 启动子 H3K9me3 降低；ERRγ 升高伴随 CDK1 转录与 Cyclin B1/CDK1 蛋白升高、G2/M 比例改变；QC6352 抑制 EC 细胞生长并减小移植瘤。
• 主要结论： KDM4A 通过降低 ESRRG 启动子 H3K9me3、上调 ERRγ-CDK1/Cyclin B1 轴驱动 EC 增殖，KDM4 抑制具治疗潜力。
• 整体科研逻辑： 大数据筛查锁定分子 → 临床相关性（预后）→ 细胞功能学 → 染色质机制（标记+启动子）→ 下游通路 → 药物验证。属于“从组学到可成药靶点”的标准路径。
• 创新点： 首次系统比较 EC 中 24 个 KDM 并锁定 KDM4A；把 ERRγ 确立为 KDM4A 的下游效应分子，且用 QC6352 做了体内验证。
• 局限性： 作者明确指出 H3K9me3 ChIP 数据未能证明 KDM4A 直接占据该位点（缺少 KDM4A ChIP），因此“直接去甲基化”仍是推断；QC6352 为泛 KDM4 抑制剂，不能排除 KDM4B/C/D 贡献；缺乏 ERRγ 回补/敲低的完整上位性实验。
• 对后续研究的启发： 若要坐实直接性，需 KDM4A ChIP/CUT&RUN 与催化死突变体；ERRγ 作为核受体本身可成药，值得作为 KDM4A 下游的平行靶点。

5. 一句话评价

在 24 个 KDM 中筛出 KDM4A，串起 H3K9me3-ESRRG-ERRγ-CDK1 的子宫内膜癌增殖轴，并用 QC6352 给出临床前验证。

文献 9

英文题目： Dysregulated KMT2D mutant targeting immunogenic rewiring to overcome epigenetic entropy promotes follicular lymphomagenesis.

中文题目： 失调的 KMT2D 突变体通过免疫原性重塑克服表观遗传熵以促进滤泡性淋巴瘤发生

作者： Zhu Yuqian, Yao Jingwei, Jiang Yuelong, et al.（共 14 位作者）

期刊： Experimental hematology & oncology（Exp Hematol Oncol；ISSN 2162-3619）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-16；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42745287

DOI： 10.1186/s40164-026-00829-6

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42745287/

期刊分区： Q1（2024JIF 13.5；JIF rank 6/98）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '2162-3619' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13579865；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13579865/

1. 原文摘要

BACKGROUND: Epigenetic modifier factors in B cell lymphomas often harbor loss-of-function mutations. Mutations occurring in the histone-lysine methyltransferase 2D (KMT2D) gene are the pivotal chromatin-modifying hallmarks of follicular lymphoma (FL) subsets, however their tumor-promoting roles are unclear. METHODS: Targeted sequencing was employed to evaluate a core panel of genes implicated in histone methylation (EZH2, KMT2D), histone acetylation (CREBBP, EP300), and chromatin remodeling (ARID1A, BCL7A) in FL patients. Functional characterization of the KMT2D mutation (KMT2Dmut) was carried out in vitro. RNA sequencing analysis was utilized to identify differentially expressed genes (DEGs) and significantly enriched pathways. The role of aldehyde dehydrogenase 1 family member A1 (ALDH1A1) in mediating the function of the KMT2Dmut was investigated in B-lymphoma cell models using lentivirus. Through transcriptome deconvolution, integrative analyses combining chromatin immunoprecipitation and genome-wide chromatin accessibility were performed in KMT2D-mutant cell lines. Additionally, chromatin immunoprecipitation, immunofluorescence assays, and immunoblotting analyses were conducted. RESULTS: KMT2D mutations were the most frequent genetic alterations in FL (63%), predominantly consisting of nonsense and frameshift variants. Compared with wild-type, KMT2D-mutant FL exhibited markedly reduced H3K9me3 levels and increased chromatin accessibility at distal regulatory regions. Functionally, KMT2Dmut promoted proliferation, suppressed apoptosis, and arrested cells in G2 phase. In FL, mutant KMT2D suppressed H3K9 methylation, leading to ALDH1A1 upregulation and the emergence of a highly plastic B‑cell state, followed by ATP7A overexpression, which ultimately reshaped the immune microenvironment. CONCLUSIONS: KMT2Dmut drives FL progression by relieving H3K9me3-mediated epigenetic modification, activating PDK1/SGK1 signaling and an ALDH1A1-driven stemness program, and upregulating ATP7A to rewire copper homeostasis and redox balance. Our findings delineate a central molecular network through which KMT2Dmut operates in FL and provide a mechanistic rationale for therapeutic targeting of KMT2D.

2. 摘要中文翻译

B 细胞淋巴瘤中的表观遗传修饰因子常携带功能缺失突变。发生在组蛋白-赖氨酸甲基转移酶 2D（KMT2D）基因上的突变是滤泡性淋巴瘤（FL）部分亚型的关键染色质修饰标志，但其促瘤作用尚不清楚。本研究采用靶向测序评估 FL 患者中一组与组蛋白甲基化（EZH2、KMT2D）、组蛋白乙酰化（CREBBP、EP300）及染色质重塑（ARID1A、BCL7A）相关的核心基因。在体外对 KMT2D 突变（KMT2Dmut）进行功能表征。利用 RNA 测序分析鉴定差异表达基因（DEGs）与显著富集通路。通过慢病毒在 B 淋巴瘤细胞模型中研究醛脱氢酶 1 家族成员 A1（ALDH1A1）在介导 KMT2Dmut 功能中的作用。通过转录组反卷积，在 KMT2D 突变细胞系中开展结合染色质免疫沉淀与全基因组染色质可及性的整合分析。此外还进行了 ChIP、免疫荧光与免疫印迹分析。结果显示，KMT2D 突变是 FL 中最常见的遗传改变（63%），主要为无义突变与移码突变。与野生型相比，KMT2D 突变型 FL 的 H3K9me3 水平显著降低，远端调控区染色质可及性增加。功能上，KMT2Dmut 促进增殖、抑制凋亡并使细胞阻滞于 G2 期。在 FL 中，突变型 KMT2D 抑制 H3K9 甲基化，导致 ALDH1A1 上调并出现高度可塑的 B 细胞状态，随后 ATP7A 过表达，最终重塑免疫微环境。结论：KMT2Dmut 通过解除 H3K9me3 介导的表观遗传抑制、激活 PDK1/SGK1 信号与 ALDH1A1 驱动的干性程序、并上调 ATP7A 重塑铜稳态与氧化还原平衡，驱动 FL 进展。本研究勾勒出 KMT2Dmut 发挥作用的中心分子网络，并为靶向 KMT2D 提供了机制依据。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 滤泡性淋巴瘤（48 例 FL、31 例 DLBCL 临床样本 + B 淋巴瘤细胞模型）中的 KMT2D 功能缺失突变。
• 研究问题： KMT2D 突变在 FL 中如何促瘤；其表观后果（哪些组蛋白标记、哪些可及性改变）与下游效应网络是什么。
• 主要方法： 靶向测序（363 个基因 panel，38 例）；KMT2Dmut 体外功能学（增殖/凋亡/周期）；RNA-seq + 通路富集；慢病毒介导 ALDH1A1 功能实验；ChIP + ATAC 整合分析；ChIP/IF/WB 验证。
• 主要发现： KMT2D 突变率 63%（以无义/移码为主）；突变型 FL 的 H3K9me3 降低、远端调控区可及性升高；KMT2Dmut 促增殖、抗凋亡、G2 期阻滞；机制上 KMT2Dmut→H3K9 甲基化下降→ALDH1A1 升高→B 细胞可塑性增强→ATP7A 过表达→免疫微环境重塑，并伴 PDK1/SGK1 激活。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 与常见“KMT2D 写 H3K4me1/2”的教科书功能不同，本文把 KMT2Dmut 的核心表观后果落在 H3K9me3 下降上，提示 KMT2D 在淋巴瘤语境中与 H3K9 甲基化机器存在功能性耦合。
• 为什么值得关注： 把 KMT2D 突变从“组蛋白甲基化 writer 失活”提升为一个包含代谢（ALDH1A1）、铜稳态（ATP7A）与免疫微环境重塑的多层网络，为 FL 的靶向与分层提供新节点。

4. 全文精读分析

• 研究背景： FL 的标志性事件是 t(14;18) 与 BCL2 过表达，但表观修饰基因（KMT2D、EZH2、CREBBP/EP300）突变是更常见的协同驱动；KMT2Dmut 的具体促瘤机制长期不明。
• 核心科学问题： KMT2Dmut 通过何种表观与转录网络促进 FL 发生，以及是否存在可干预的下游节点。
• 研究设计： 临床队列靶向测序确定突变谱 → 细胞模型功能学 → RNA-seq 定位通路 → ALDH1A1 慢病毒干预 → ChIP+ATAC 整合解析染色质层面机制 → 免疫微环境相关分子（ATP7A）验证。
• 关键实验和证据链： 靶向测序显示 FL 中 KMT2D 突变率约 63%，以无义/移码为主；突变型样本 H3K9me3 明显降低且远端调控区可及性增加；KMT2Dmut 细胞增殖增强、凋亡减少、G2 期比例升高；ALDH1A1 上调介导干性/可塑性程序；ATP7A 过表达提示铜稳态与氧化还原重塑，进而影响免疫微环境。
• 主要结论： KMT2Dmut 通过“H3K9me3 降低 → ALDH1A1/PDK1-SGK1 → ATP7A”网络驱动 FL 进展。
• 整体科研逻辑： 遗传学（突变谱）→ 表观标记（H3K9me3）→ 染色质可及性 → 转录程序（ALDH1A1）→ 代谢/金属稳态（ATP7A）→ 免疫微环境，形成从基因到微环境的多层递进。
• 创新点： 将 KMT2D 的表观后果与 H3K9me3 及染色质可及性直接关联，并提出 ALDH1A1-ATP7A 这一此前未在 FL 中串联的轴。
• 局限性： KMT2D 如何影响 H3K9me3 的分子桥梁未完全阐明（KMT2D 本身是 H3K4 甲基转移酶）；样本量有限（48 例 FL）；ATP7A 与免疫微环境重塑的因果性主要基于关联与体外实验。
• 对后续研究的启发： KMT2D 突变型 FL 可能对 ALDH 抑制或铜螯合策略敏感；也提示在 KMT 研究中不应把“writer 的经典标记”当作唯一读数。

5. 一句话评价

把 KMT2D 突变从“H3K4 writer 失活”重写为“H3K9me3 降低 + ALDH1A1/ATP7A 网络驱动”的 FL 发生模型。

文献 10

英文题目： Allosteric Inhibition of Polycomb Repressive Complex 2 by an EZH2-Selective Small Molecule Inhibitor.

中文题目： EZH2 选择性小分子抑制剂对 Polycomb 抑制复合物 2 的变构抑制

作者： Cao Ting, Liu Dongdong, Gao Haishan, et al.（共 12 位作者）

期刊： Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)（Adv Sci (Weinh)；ISSN 2198-3844）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-06-18；article number e76025）

PMID： 42314051

DOI： 10.1002/advs.76025

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42314051/

期刊分区： Q1（2024JIF 14.1；JIF rank 33/460）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '2198-3844' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13337107；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13337107/

1. 原文摘要

Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), containing homologous EZH1 or EZH2 as the catalytic subunit, is a conserved methyltransferase complex that represses gene transcription by transferring methyl group from SAM to H3K27. Gain-of-function mutations of EZH2 and aberrant H3K27 methylation have been linked to human cancers. SAM-competitive EZH1 and EZH2 dual inhibitors have been approved by the FDA for treating B-cell lymphoma and other cancers. Here, we characterized a small molecule C36, which potently inhibits EZH2/PRC2, but not EZH1/PRC2, with a novel SAM non-competitive mechanism. Cryo-EM structures revealed that C36 binds to a pocket at the interface of SET-Activation-Loop (SAL), stimulation-responsive motif (SRM), and I-SET domain of EZH2, and WD40 domain of EED. C36 binding induces conformational changes and disrupts allosteric communication between EZH2 and ligand-bound EED. C36 efficiently inhibits H3K27 trimethylation and PRC2 target gene expression in tumor cells and xenograft tumors with low hematotoxicity. Multi-omics analyses employing C36 uncovered the direct regulation of IFNB1 by EZH2/PRC2. The combined treatment of syngeneic LLC lung cancer with C36 and a PD-1 antibody significantly enhances anti-tumor efficacy. Our study identifies a new allosteric mechanism of PRC2 inhibition and paves the way for the development of highly selective EZH2/PRC2 inhibitors for combination therapy.

2. 摘要中文翻译

Polycomb 抑制复合物 2（PRC2）以同源的 EZH1 或 EZH2 为催化亚基，是一种保守的甲基转移酶复合物，通过将甲基从 SAM 转移至 H3K27 来抑制基因转录。EZH2 的功能获得性突变与异常 H3K27 甲基化与人类肿瘤相关。SAM 竞争性的 EZH1/EZH2 双抑制剂已被 FDA 批准用于治疗 B 细胞淋巴瘤及其他肿瘤。本研究表征了小分子 C36，它以新的 SAM 非竞争性机制强效抑制 EZH2/PRC2，而不抑制 EZH1/PRC2。冷冻电镜结构显示，C36 结合于 EZH2 的 SET 激活环（SAL）、刺激响应基序（SRM）与 I-SET 结构域，以及 EED 的 WD40 结构域交界处的一个口袋。C36 结合诱导构象变化，并破坏 EZH2 与配体结合态 EED 之间的变构通讯。C36 能高效抑制肿瘤细胞与移植瘤中的 H3K27 三甲基化及 PRC2 靶基因表达，且血液毒性低。利用 C36 开展的多组学分析揭示了 EZH2/PRC2 对 IFNB1 的直接调控。C36 与 PD-1 抗体联合治疗同基因 LLC 肺癌可显著增强抗肿瘤疗效。本研究识别出 PRC2 抑制的一种新变构机制，并为开发用于联合治疗的高选择性 EZH2/PRC2 抑制剂奠定基础。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： PRC2 复合物（五亚基 EZH2-EED-SUZ12-RBBP4-AEBP2 与六亚基 PRC2.1）、EZH1/PRC2，以及小分子 C36。
• 研究问题： 能否获得只抑制 EZH2 而不抑制 EZH1 的 PRC2 抑制剂，且机制不依赖与 SAM 竞争。
• 主要方法： 昆虫细胞表达纯化重组 PRC2（含 JARID2 六聚体）；H3K27me0 肽底物甲基化酶活测定（SAM 竞争性判断）；冷冻电镜结构解析；细胞与移植瘤 H3K27me3/靶基因检测；多组学；C36 + anti-PD-1 同基因 LLC 模型。
• 主要发现： C36 为 SAM 非竞争性、EZH2 选择性抑制剂，结合于 SAL/SRM/I-SET 与 EED-WD40 界面口袋，破坏 EZH2-EED 变构通讯；有效抑制 H3K27me3 与 PRC2 靶基因、血液毒性低；多组学揭示 EZH2/PRC2 直接调控 IFNB1；与 PD-1 抗体联用显著增效。
• 与赖氨酸甲基化的关系： PRC2 是 H3K27 甲基化的唯一 writer 复合物；本文用结构生物学把“变构位点”而非 SAM 口袋作为抑制靶面，是组蛋白甲基化酶药理学的重要方向。
• 为什么值得关注： 解决了 EZH1/EZH2 双抑制带来的血液毒性问题（EZH1 在正常造血中重要），并给出与免疫治疗联用的机制（IFNB1 去抑制）。

4. 全文精读分析

• 研究背景： 已上市的 tazemetostat/valemetostat 均为 SAM 竞争性 EZH1/EZH2 双抑制剂，存在选择性不足与血液毒性；EED 结合剂、PROTAC 等仍在开发中。
• 核心科学问题： 是否存在可不与 SAM 竞争、且对 EZH2 相对 EZH1 具选择性的 PRC2 变构抑制位点。
• 研究设计： 生化酶动力学确定抑制模式（SAM 非竞争）→ 冷冻电镜解析 C36-PRC2 结构 → 细胞/移植瘤药效与毒性 → 多组学定位下游（IFNB1）→ 与 PD-1 抗体联用的同基因肿瘤模型。
• 关键实验和证据链： C36 在 H3K27me0 肽底物条件下抑制甲基转移活性，且改变 SAM 浓度不逆转抑制（非竞争性）；结构中 C36 位于 SAL/SRM/I-SET 与 EED-WD40 交界，结合后 EZH2 与配体结合态 EED 的变构通讯被打断；细胞与移植瘤中 H3K27me3 与 PRC2 靶基因下降、血液毒性低；C36 处理揭示 IFNB1 受 EZH2/PRC2 直接调控；C36 + anti-PD-1 显著增强疗效。
• 主要结论： C36 代表一类通过阻断 EZH2-EED 变构通讯实现 EZH2 选择性抑制的 PRC2 抑制剂，可与免疫检查点治疗联用。
• 整体科研逻辑： 药理学问题（选择性/毒性）→ 酶学定性（抑制模式）→ 结构定位（结合口袋与构象变化）→ 细胞与体内药效 → 下游组学 → 联合治疗验证。
• 创新点： 发现了一个跨 EZH2 的 SAL/SRM/I-SET 与 EED-WD40 的变构界面，并证明 EZH1 不受影响；同时把 IFNB1 与 PRC2 直接连接，为免疫联合提供机制。
• 局限性： C36 源自 Novartis 早期化合物，成药性（PK/口服暴露）尚需后续优化；EZH2 选择性在体内长期给药下是否保持需更多数据；IFNB1 调控的免疫依赖性仍需在免疫缺陷/清除模型中确认。
• 对后续研究的启发： 变构位点而非 SAM 口袋，是提高 KMT 抑制剂选择性的通用策略；H3K27me3 writer 抑制剂与 IFN 通路的耦合值得在实体瘤中系统评估。

5. 一句话评价

以冷冻电镜定位 PRC2 上一个跨 EZH2/EED 的变构口袋，实现 EZH2 选择性抑制并可与 PD-1 抗体协同。

文献 11

英文题目： TNG917 is a Potent and Selective Inhibitor of Histone Lysine Methyltransferases EHMT1/2 that Enhances Antitumor Immunity and Immunotherapy Efficacy.

中文题目： TNG917 是 EHMT1/2 组蛋白赖氨酸甲基转移酶的高效选择性抑制剂，可增强抗肿瘤免疫与免疫治疗疗效

作者： Lu Alvin Ziying, Haines Brian B, Zhang Wenhai, et al.（共 23 位作者）

期刊： Cancer research（Cancer Res；ISSN 1538-7445）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-06-10；页码 4315-4333）

PMID： 42268285

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-25-4720

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42268285/

期刊分区： Q1（2024JIF 16.6；JIF rank 16/326）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1538-7445' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4720 查看出版商页面

1. 原文摘要

UNLABELLED: Epigenetic silencing of interferon (IFN) signaling contributes to the resistance of tumors to programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) immune checkpoint blockade. In this study, we conducted a fluorescence-activated cell sorting (FACS)-based CRISPR-Cas9 screen to identify tumor-intrinsic regulators of PD-L1 surface expression and identified the histone-lysine methyltransferases EHMT1 and EHMT2 as key suppressors of IFN signaling. TNG917 was developed as a histone substrate-competitive dual-inhibitor of EHMT1/2 with low nanomolar potency in cells and high selectivity over other methyltransferases. In cancer cell lines, TNG917 relieved H3K9-mediated repression, restored IFN-stimulated gene expression, and triggered secretion of T-cell chemoattractant cytokines, including CXCL10. When dosed orally in both syngeneic and humanized mouse models, TNG917 monotherapy led to marked tumor growth inhibition, whereas combination with anti-PD-1 therapy produced complete, durable regressions and established protective immune memory. Early pharmacokinetic and toxicology assessments revealed favorable exposure profiles and a wide safety margin. These findings establish EHMT1/2 inhibition by TNG917 as a strategy to convert immune-cold tumors into T cell-inflamed lesions and potentiate checkpoint blockade efficacy, supporting its advancement into clinical development in combination with immunotherapy. SIGNIFICANCE: By reversing EHMT1/2-dependent repression of interferon signaling, TNG917 enhances tumor immunogenicity and T-cell infiltration, identifying EHMT1/2 as key epigenetic drivers of immune evasion and actionable targets to restore immune checkpoint blockade responsiveness.

2. 摘要中文翻译

干扰素（IFN）信号的表观遗传沉默促成了肿瘤对 PD-1/PD-L1 免疫检查点阻断的抵抗。本研究开展了基于荧光激活细胞分选（FACS）的 CRISPR-Cas9 筛选，以鉴定肿瘤内在的 PD-L1 表面表达调控因子，并发现组蛋白-赖氨酸甲基转移酶 EHMT1 与 EHMT2 是 IFN 信号的关键抑制因子。TNG917 被开发为组蛋白底物竞争性的 EHMT1/2 双重抑制剂，在细胞中具有低纳摩尔级效力，并相对其他甲基转移酶具有高选择性。在癌细胞系中，TNG917 解除 H3K9 介导的抑制，恢复 IFN 刺激基因表达，并触发包括 CXCL10 在内的 T 细胞趋化因子分泌。在同基因与人源化小鼠模型中口服给药时，TNG917 单药即产生显著的肿瘤生长抑制，而与 anti-PD-1 治疗联合则产生完全且持久的消退，并建立保护性免疫记忆。早期药代与毒理评估显示良好的暴露特征与较宽的安全窗。这些发现确立通过 TNG917 抑制 EHMT1/2 可将“免疫冷”肿瘤转化为 T 细胞炎症型病灶，并增强检查点阻断疗效，支持其与免疫治疗联合进入临床开发。意义：通过逆转 EHMT1/2 依赖的干扰素信号抑制，TNG917 增强肿瘤免疫原性与 T 细胞浸润，确认 EHMT1/2 是免疫逃逸的关键表观驱动因子及恢复免疫检查点阻断应答的可操作靶点。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 肿瘤细胞中的 EHMT1/EHMT2（G9a/GLP，H3K9me1/2 writer）与小分子抑制剂 TNG917。
• 研究问题： 哪些肿瘤内在表观调控因子抑制 PD-L1/IFN 信号；能否用 EHMT1/2 抑制剂把冷肿瘤转为热肿瘤。
• 主要方法： FACS 读出 PD-L1 表面表达的 CRISPR-Cas9 全基因组筛选；化合物优化获得组蛋白底物竞争性双抑制剂 TNG917；细胞水平 H3K9me2、ISG、CXCL10 检测；同基因与人源化小鼠模型单药及联合 anti-PD-1；PK/毒理初评。
• 主要发现： 筛选锁定 EHMT1/2 为 IFN 信号抑制因子；TNG917 低纳摩尔抑制、跨 KMT 高选择性；解除 H3K9 抑制后 ISG 与 CXCL10 恢复；单药抑瘤，联合 anti-PD-1 实现完全持久消退并建立免疫记忆；安全窗较宽。
• 与赖氨酸甲基化的关系： H3K9me2（EHMT1/2 产物）直接沉默 IFN 通路基因，是“抑制性组蛋白甲基化 → 免疫逃逸”的代表性机制。
• 为什么值得关注： 提供了从 CRISPR 筛选到先导化合物、到体内联合治疗、再到 PK/毒理的完整转化链条，是本月最接近临床的 Kme 药物学工作之一。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Cancer Research 全文当前未开放（未检出 PMC，Europe PMC 亦无免费全文），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

用 FACS-CRISPR 筛选锁定 EHMT1/2-H3K9me2-IFN 轴，并交付可口服、可与 PD-1 抗体协同的候选药物 TNG917。

文献 12

英文题目： Deep phenotyping of EHMT1 ankyrin repeat domain missense variants in Kleefstra syndrome by multi-tiered structural genomics analyses at atomic resolution.

中文题目： 用原子分辨率多层次结构基因组学对 Kleefstra 综合征中 EHMT1 锚蛋白重复域错义变异进行深度表型分析

作者： Bursch Karina L, Chi Young-In, Licklider Jacob, et al.（共 9 位作者）

期刊： Human molecular genetics（Hum Mol Genet；ISSN 1460-2083）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-28；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42804670

DOI： 10.1093/hmg/ddag094

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42804670/

期刊分区： Q2（2024JIF 3.2；JIF rank 66/191）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1460-2083' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13626213；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13626213/

1. 原文摘要

EHMT1 is a lysine methyltransferase that writes and reads histone methylation marks to repress transcription. Deleterious mutations in EHMT1 cause Kleefstra syndrome (KLEFS1; OMIM #610253), a congenital neurodevelopmental disorder. Many of these affect the ankyrin repeat (ANKR) domain, which recognizes histone H3 lysine-9 methylation and mediates interactions with other epigenetic regulators. However, the functional consequences of EHMT1 missense variants within the ANKR domain remain poorly characterized, as nearly 50% are currently classified as variants of unknown significance (VUS). To address this gap, we performed a comprehensive structural genomics analysis to predict how 56 Kleefstra syndrome-associated missense variants alter EHMT1 ANKR domain structure and function. We integrated sequence-based pathogenicity algorithms with protein structural and dynamics metrics to generate variant molecular fitness scores. From these predictions, we selected 16 representative variants for experimental validation. Using differential scanning fluorimetry and circular dichroism, we quantified variant-specific effects on ANKR domain stability and secondary structure. We further assessed methyl-lysine binding using fluorescence polarization assays. By combining computational and biochemical analyses, we re-classified 80% of VUS as tolerated or damaging based on their effects on ANKR domain structural integrity and methyl-lysine binding. The resulting molecular fitness scores reveal mechanisms by which damaging variants disrupt EHMT1 ANKR domain stability, ligand binding, or both. Together, our integrated approach refines EHMT1 variant annotation and provides mechanistic insights that enhance current tools for variant interpretation in Kleefstra syndrome, which can be translated to missense variants in other epigenetic proteins and rare diseases.

2. 摘要中文翻译

EHMT1 是一种赖氨酸甲基转移酶，既能写入也能读取组蛋白甲基化标记以抑制转录。EHMT1 的有害突变导致 Kleefstra 综合征（KLEFS1；OMIM #610253），这是一种先天性神经发育障碍。许多突变影响锚蛋白重复（ANKR）结构域，该结构域识别组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸甲基化并介导与其他表观遗传调控因子的相互作用。然而，ANKR 域内 EHMT1 错义变异的功能后果仍表征不足，目前近 50% 被归类为意义未明变异（VUS）。为填补这一空白，我们开展了全面的结构基因组学分析，预测 56 个与 Kleefstra 综合征相关的错义变异如何改变 EHMT1 ANKR 域的结构与功能。我们将基于序列的致病性算法与蛋白质结构及动力学指标整合，生成变异分子适应度评分。根据这些预测，我们选取 16 个代表性变异进行实验验证。使用差示扫描荧光法与圆二色谱定量变异对 ANKR 域稳定性与二级结构的特异效应。我们进一步用荧光偏振实验评估甲基赖氨酸结合能力。通过结合计算与生化分析，我们依据对 ANKR 域结构完整性与甲基赖氨酸结合的影响，将 80% 的 VUS 重新分类为可耐受或致害。所得的分子适应度评分揭示了致害变异破坏 EHMT1 ANKR 域稳定性、配体结合或两者的机制。总之，本整合方法细化了 EHMT1 变异注释，并提供了增强 Kleefstra 综合征变异解读工具的机制性认识，可推广至其他表观遗传蛋白与罕见病的错义变异。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： EHMT1（G9a 同源物）ANKR 结构域——一个读取 H3K9me1/2 的 methyl-lysine reader 模块——及其 56 个 Kleefstra 综合征相关错义变异。
• 研究问题： ANKR 域内大量 VUS 是否真的破坏蛋白稳定性或甲基赖氨酸结合能力；能否用结构+动力学指标提升变异解读。
• 主要方法： ClinVar 全量变异提取与筛选（119→56）；序列致病性算法 + 结构/动力学指标融合生成分子适应度评分；选取 16 个代表变异；DSF 测热稳定性、CD 测二级结构；荧光偏振测 methyl-lysine 肽结合；重新分类 VUS。
• 主要发现： 变异不聚集于离散热点，仅 T881A/I 靠近介导 methyl-lysine 识别的芳香笼（W874/W879/W912）；整合评分 + 生化验证将 80% VUS 重分类为可耐受或致害；致害机制分为“破坏稳定性”“破坏配体结合”“两者兼有”。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 这是本月最“reader 中心”的一篇：直接测量 methyl-lysine 结合能力作为变异功能读数，把 H3K9me reader 的定量表型与罕见病诊断连接。
• 为什么值得关注： 为遗传诊断中最棘手的 VUS 问题提供了“结构+生化”双层解法，方法可迁移到其他 methyl-lysine reader（chromodomain、Tudor、PHD、MBT、L3MBTL 等）。

4. 全文精读分析

• 研究背景： Kleefstra 综合征由 EHMT1 单倍不足引起，ANKR 域突变占相当比例；但 ANKR 变异缺乏功能数据，近半数被判为 VUS，直接影响临床咨询。
• 核心科学问题： ANKR 错义变异通过何种分子机制（折叠稳定性 vs methyl-lysine 识别）致病，能否据此重分类。
• 研究设计： 计算先行（56 个变异的致病性算法 + 结构/动力学 → 分子适应度评分），再挑 16 个代表性变异做湿实验（DSF、CD、荧光偏振），最后回到变异分类。
• 关键实验和证据链： 119 个域内错义变异中选 56 个覆盖全长度与三类 ClinVar 注释；变异分布无热点，仅 2 个（T881A/I）位于芳香笼附近；DSF/CD 显示部分变异显著降低熔解温度或改变二级结构；荧光偏振显示部分变异丧失 H3K9me 肽结合；整合后 80% VUS 获得可耐受/致害判定。
• 主要结论： EHMT1 ANKR 变异的致病机制可分为稳定性破坏型与配体结合破坏型，结构-生化整合可显著提升变异解读率。
• 整体科研逻辑： 临床问题（VUS 过多）→ 计算预测缩小验证范围 → 正交生化实验分别测稳定性与结合 → 建立适应度评分 → 回到临床分类。属于典型的“计算-实验闭环”。
• 创新点： 把 methyl-lysine 结合实验（荧光偏振）作为变异功能判定的核心读数，而非仅依赖折叠稳定性；提出可推广的变异分子适应度评分框架。
• 局限性： 仅 16 个变异做了实验验证（约 29% 覆盖率）；体外重组 ANKR 域不能反映全长 EHMT1 在染色质语境下的功能；荧光偏振的肽段长度与修饰状态可能与生理配体不同；重分类结果仍需临床随访与更多家系支持。
• 对后续研究的启发： 对 Cbx1 chromodomain（如 C29 定向进化）这类 methyl-lysine reader 的变异/突变体表征，可借用同样的“稳定性 + 结合亲和力”双读数框架。

5. 一句话评价

用“结构预测 + 热稳定性 + methyl-lysine 结合”三层读数，把 80% 的 EHMT1 ANKR 域 VUS 重新定性，为 reader 变异解读提供可迁移范式。

文献 13

英文题目： Long non-coding RNA-gm33782 exacerbates acute kidney injury by upregulating the PA1-MLL3/MLL4 complex and promoting histone H3 lysine 4 monomethylation-dependent forkhead box O3 enhancer activation.

中文题目： 长非编码 RNA gm33782 通过上调 PA1-MLL3/MLL4 复合物并促进 H3K4 单甲基化依赖的 Foxo3 增强子激活加重急性肾损伤

作者： Tan Rui-Zhi, Jia Jian, Bai Qiu-Xiang, et al.（共 10 位作者）

期刊： International journal of biological macromolecules（Int J Biol Macromol；ISSN 1879-0003）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-11；article number 154449）

PMID： 42727675

DOI： 10.1016/j.ijbiomac.2026.154449

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42727675/

期刊分区： Q1（2024JIF 8.5；JIF rank 6/94）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1879-0003' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.154449 查看出版商页面

1. 原文摘要

As a common clinical syndrome with high morbidity and mortality, acute kidney injury (AKI) involves epigenetic mechanisms that remain largely uncharacterized. In this study, we identify a previously uncharacterized long non-coding RNA mmu-lncR-gm33782 and its human homolog hsa-lncR-CLLU1-AS1 as a critical epigenetic driver of AKI. We found that LncR-gm33782 was markedly upregulated in AKI kidneys, and its genetic ablation substantially alleviated tubular injury and inflammation. Transcriptomic profiling revealed that lncR-gm33782 overexpression broadly upregulated genes encoding components of the PA1-MLL3/4 methyltransferase complex. Mechanistically, lncR-gm33782 functionally engages the PAXIP1 associated glutamate rich protein 1 (PA1) promoter to enhance PA1 transcription. Elevated PA1 facilitated recruitment of the Lysine methyltransferase 2C and lysine methyltransferase 2D (MLL3/MLL4) complex to an intronic enhancer within the Forkhead box O3 (Foxo3) locus, leading to increased histone H3 lysine 4 monomethylation (H3K4me1) and histone H3 lysine 27 acetylation (H3K27ac) deposition. Consequently, Foxo3 expression was activated and established a positive autoregulatory loop that further amplified its expression. In vivo, locked nucleic acid modified antisense oligonucleotide (ASO) mediated knockdown attenuated AKI induced renal injury while concomitantly suppressing PA1 and Foxo3 expression. Notably, the human homolog hsa-lncR-CLLU1-AS1 was consistently upregulated in the blood of AKI patients and positively associated with serum creatinine as well as blood urea nitrogen. Our findings uncover a conserved lncRNA-PA1-MLL3/4-Foxo3 epigenetic axis that drives enhancer reprogramming and a self-reinforcing Foxo3 circuit. These findings position this lncRNA as a promising therapeutic target and its human homolog as a circulating biomarker for AKI.

2. 摘要中文翻译

急性肾损伤（AKI）是发病率和死亡率均高的常见临床综合征，其表观遗传机制仍大部分未被阐明。本研究鉴定了一个此前未表征的长非编码 RNA mmu-lncR-gm33782，及其人同源物 hsa-lncR-CLLU1-AS1，作为 AKI 的关键表观遗传驱动因子。我们发现 LncR-gm33782 在 AKI 肾脏中显著上调，其基因敲除可显著减轻肾小管损伤与炎症。转录组分析显示，lncR-gm33782 过表达广泛上调编码 PA1-MLL3/4 甲基转移酶复合物组分的基因。机制上，lncR-gm33782 功能性结合 PAXIP1 相关富谷氨酸蛋白 1（PA1）启动子以增强 PA1 转录。升高的 PA1 促进赖氨酸甲基转移酶 2C 与 2D（MLL3/MLL4）复合物募集到 Forkhead box O3（Foxo3）位点内的内含子增强子，导致组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸单甲基化（H3K4me1）与组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）沉积增加。因此 Foxo3 表达被激活，并建立正反馈自调控环路进一步放大其表达。在体内，锁核酸修饰的反义寡核苷酸（ASO）介导的敲低可减轻 AKI 诱导的肾损伤，同时抑制 PA1 与 Foxo3 表达。值得注意的是，人同源物 hsa-lncR-CLLU1-AS1 在 AKI 患者血液中持续上调，并与血清肌酐及血尿素氮正相关。本研究揭示了一条保守的 lncRNA-PA1-MLL3/4-Foxo3 表观遗传轴，驱动增强子重编程与自强化 Foxo3 环路，提示该 lncRNA 是有前景的治疗靶点，其人类同源物可作为 AKI 循环生物标志物。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 小鼠 AKI 模型与人 AKI 患者血液样本；lncR-gm33782 / hsa-lncR-CLLU1-AS1、PA1（Paxip1 相关蛋白）、MLL3/MLL4（KMT2C/KMT2D）与 Foxo3。
• 研究问题： AKI 中是否存在由 lncRNA 引导的组蛋白甲基化 written 事件，从而重编程增强子并放大损伤程序。
• 主要方法： AKI 模型 lncRNA 表达谱与基因敲除小鼠；转录组；启动子/增强子 ChIP（PA1、H3K4me1、H3K27ac）；ASO 体内敲低；患者血液 qPCR 与临床指标相关性分析。
• 主要发现： lncR-gm33782 在 AKI 中上调、敲除保护；其结合 PA1 启动子提升 PA1 转录 → 招募 MLL3/MLL4 至 Foxo3 内含子增强子 → H3K4me1/H3K27ac 升高 → Foxo3 激活并形成正反馈；ASO 治疗减轻肾损伤；人同源物在患者血中升高并与 Scr/BUN 正相关。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 核心是 H3K4me1（增强子标记）的写入调控：MLL3/MLL4 是 H3K4me1 的主要 writer，本文把“lncRNA→PA1→MLL3/4→H3K4me1”串成增强子激活链。
• 为什么值得关注： 为非肿瘤性急性器官损伤提供了表观遗传机制解释，并同时给出治疗（ASO）与诊断（血液 lncRNA）两条转化线索。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Int J Biol Macromol 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

用 lncRNA-PA1-MLL3/4-H3K4me1 轴解释 AKI 的增强子重编程，并提供 ASO 干预与血液标志物双出口。

文献 14

英文题目： KLF4/MLL3 complex axis drives NRBP2 transcription to eliminate acute myeloid leukemia cells.

中文题目： KLF4/MLL3 复合物轴驱动 NRBP2 转录以清除急性髓系白血病细胞

作者： Yang Meng, Lu Ting, He Yicheng, et al.（共 19 位作者）

期刊： Leukemia（Leukemia；ISSN 1476-5551）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-03；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42686832

DOI： 10.1038/s41375-026-03117-8

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42686832/

期刊分区： Q1（2024JIF 13.4；JIF rank 20/326）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1476-5551' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1038/s41375-026-03117-8 查看出版商页面

1. 原文摘要

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous malignancy rooted in hematopoietic stem cell dysregulation. Here, we identify the transcription factor Krüppel-like factor 4 (KLF4) as a potent suppressor of AML growth, with KLF4 overexpression markedly impairing AML cell proliferation. Mechanistically, KLF4 interacts with the lysine methyltransferase 2 C (MLL3/KMT2C) histone methyltransferase complex to activate transcription of nuclear receptor-binding protein 2 (NRBP2), a pseudokinase. Furthermore, integrated transcriptomic and functional analyses identify TNIK (TRAF2- and NCK-interacting kinase) as a pro-leukemic downstream effector restrained by the KLF4-NRBP2 axis. Pharmacological inhibition of TNIK with TNIK-IN-1 inhibits AML cell growth while exerting limited effects on normal hematopoietic cells. Together, these findings establish a KLF4/MLL3 complex-NRBP2 regulatory axis that restrains AML growth through suppression of TNIK expression and provide a rationale for further preclinical evaluation of TNIK inhibition as a therapeutic strategy in AML. Schematic model illustrating the mechanism by which the KLF4/MLL3 complex/NRBP2 axis regulates the progression of AML. In AML cells with basal KLF4 expression, higher expression of TNIK promotes the proliferation of AML cells (upper). Upon KLF4 overexpression, the TRD and ZnF domains of KLF4 bind to MLL3, which facilitates the recruitment of the MLL3 complex to the NRBP2 cis-regulatory regions. This activates NRBP2 transcription and subsequently downregulates TNIK expression, leading to the suppression of AML cell proliferation. Pharmacological inhibition of TNIK by TNIK-IN-1 reduces TNIK protein levels, represses AML cell growth, and induces cell apoptosis (lower). This study reveals a molecular mechanism by which KLF4 governs AML progression, providing a novel therapeutic target and a potential small-molecule inhibitor for AML treatment (Created in BioRender. he, Y. (2026) https://BioRender.com/q0q3j3q ).

2. 摘要中文翻译

急性髓系白血病（AML）是源于造血干细胞调控异常的异质性恶性肿瘤。本研究鉴定转录因子 Krüppel 样因子 4（KLF4）为 AML 生长的强效抑制因子，KLF4 过表达显著削弱 AML 细胞增殖。机制上，KLF4 与赖氨酸甲基转移酶 2C（MLL3/KMT2C）组蛋白甲基转移酶复合物相互作用，激活核受体结合蛋白 2（NRBP2，一种假激酶）的转录。此外，整合转录组与功能分析鉴定 TNIK（TRAF2 与 NCK 相互作用激酶）为受 KLF4-NRBP2 轴抑制的促白血病下游效应分子。用 TNIK-IN-1 药理学抑制 TNIK 可抑制 AML 细胞生长，而对正常造血细胞影响有限。综上，这些发现确立了 KLF4/MLL3 复合物-NRBP2 调控轴通过抑制 TNIK 表达限制 AML 生长，并为进一步临床前评估 TNIK 抑制作为 AML 治疗策略提供了依据。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： AML 细胞与模型中的转录因子 KLF4、MLL3/KMT2C 组蛋白甲基转移酶复合物、假激酶 NRBP2 与激酶 TNIK。
• 研究问题： KLF4 抑癌/抑白血病功能是否依赖表观遗传 writer 复合物，其下游可成药节点是什么。
• 主要方法： KLF4 过表达/敲低功能学；KLF4 与 MLL3 互作（结构域 mapping：TRD、ZnF）；ChIP 检测 MLL3 复合物在 NRBP2 顺式调控区的占据与组蛋白修饰；转录组 + 功能筛选定位 TNIK；TNIK-IN-1 药理学验证。
• 主要发现： KLF4 过表达抑制 AML 增殖；KLF4 通过 TRD/ZnF 结合 MLL3，招募 MLL3 复合物至 NRBP2 调控区激活其转录；NRBP2 上调后下调 TNIK；TNIK-IN-1 抑制 AML 生长而对正常造血细胞影响有限。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 把 MLL3（KMT2C，H3K4me1 writer）作为转录因子 KLF4 的“效应臂”，是 writer 被序列特异转录因子招募的典型范式。
• 为什么值得关注： 给出 KLF4-MLL3-NRBP2-TNIK 这条可完全“自上而下”干预的通路，终点 TNIK 已有小分子，转化距离较短。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Leukemia 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

把 MLL3 定位为 KLF4 的共激活臂，串出 KLF4-MLL3-NRBP2-TNIK 的 AML 抑制通路与可成药终点。

文献 15

英文题目： Dynamic Polycomb-CBC crosstalk orchestrates mRNA production at transcriptionally active loci in plants.

中文题目： Polycomb 与 CBC 的动态互作在植物转录活跃位点协调 mRNA 生成

作者： Xie Yuanyuan, Du Lifeng, Chen Zhijuan, et al.（共 7 位作者）

期刊： Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（Proc Natl Acad Sci U S A；ISSN 1091-6490）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-15；article number e2607481123）

PMID： 42743280

DOI： 10.1073/pnas.2607481123

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42743280/

期刊分区： Q1（2024JIF 9.1；JIF rank 14/135）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1091-6490' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13598215）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13598215/

1. 原文摘要

Histone modifications and cotranscriptional processing play fundamental roles in regulating eukaryotic gene transcription. Active histone modifications and efficient cotranscriptional mRNA processing act in concert to promote transcription, whereas repressive histone marks are normally depleted from active genes. However, the localization of repressive histone marks at transcribing genes and the regulatory mechanism in mRNA transcription are largely unclear. Here, we show that in Arabidopsis thaliana, the chromodomain H3K27me3 reader LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN1 binds nascent precursor mRNA through its middle intrinsically disordered region at H3K27me3-coated chromatin loci, thereby attenuating transcription efficiency. This interaction is subsequently disrupted by mRNA cap-binding complex to complete transcription. We illustrate how this interplay fine-tunes WUSCHEL transcription in the shoot apical meristem region to maintain stem cell homeostasis. Our findings uncover a distinct mechanism implemented by Polycomb repression and elucidates an interdependent crosstalk linking repressive histone modification and cotranscriptional mRNA processing to transcription regulation.

2. 摘要中文翻译

组蛋白修饰与共转录加工在调控真核基因转录中发挥基础性作用。活跃组蛋白修饰与高效的共转录 mRNA 加工协同促进转录，而抑制性组蛋白标记通常在活跃基因上被清除。然而，抑制性组蛋白标记在转录中的基因上的定位及其对 mRNA 转录的调控机制大体不清楚。本研究表明，在拟南芥中，染色质结构域 H3K27me3 读取蛋白 LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN1（LHP1）通过其中间的内在无序区，在 H3K27me3 覆盖的染色质位点结合新生前体 mRNA（pre-mRNA），从而削弱转录效率。该互作随后被 mRNA 帽结合复合物（CBC）破坏以完成转录。我们阐明了这种相互作用如何精细调控茎尖分生组织区域 WUSCHEL 的转录，以维持干细胞稳态。这些发现揭示了一种由 Polycomb 抑制实现的独特机制，并阐明了一条连接抑制性组蛋白修饰与共转录 mRNA 加工以调控转录的相互依赖的对话。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 拟南芥中的 H3K27me3 reader LHP1、mRNA 帽结合复合物（CBC）与 WUSCHEL 位点。
• 研究问题： 抑制性标记 H3K27me3 与 reader 为何会出现在转录活跃位点，它们如何影响 mRNA 产出。
• 主要方法： 蛋白-RNA 互作（IDR 介导的 pre-mRNA 结合）；CBC 竞争/破坏实验；位点特异性转录效率测定；茎尖分生组织中 WUS 表达与干细胞稳态表型分析。
• 主要发现： LHP1 经中间 IDR 结合新生 pre-mRNA，在 H3K27me3 位点降低转录效率；CBC 结合 mRNA 帽后破坏 LHP1-mRNA 互作，从而释放转录；该机制精细调节 WUS 表达以维持干细胞稳态。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 以 chromodomain 读取 H3K27me3 为起点，展示 reader 除“招募抑制复合物”之外还能直接结合 RNA 调控转录效率——reader 功能边界被拓宽。
• 为什么值得关注： 把 Polycomb 抑制与共转录加工（加帽）耦合起来，对理解“抑制性标记为何存在于活跃基因”这一长期悖论提供了机制答案。

4. 全文精读分析

未进行完整全文分析（原因：出版社限制 XML 全文分发）。 PMC 已收录（PMC13598215），但出版社（PNAS）不允许 XML 全文分发，本次自动化流程无法获取正文，故仅基于 PubMed 摘要解读；LHP1-IDR 结合 RNA 的具体序列偏好与 CBC 竞争动力学需在正文核对。

5. 一句话评价

揭示 H3K27me3 reader LHP1 通过结合新生 pre-mRNA 暂时“刹车”转录、再由 CBC 加帽解除，把 Polycomb 抑制与共转录加工连成一体。

文献 16

英文题目： The Inhibition of Histone Lysine Demethylases Affects Head and Neck Cancer Cell Growth and Response to Cisplatin.

中文题目： 抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶影响头颈癌细胞生长及对顺铂的应答

作者： Dorna Dawid, Kleszcz Robert, Krajka-Kuźniak Violetta, et al.（共 4 位作者）

期刊： Genes（Genes (Basel)；ISSN 2073-4425）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-26；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42792941

DOI： 10.3390/genes17091047

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42792941/

期刊分区： Q2（2024JIF 2.8；JIF rank 79/191）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '2073-4425' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13606303；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13606303/

1. 原文摘要

Background/Objectives: Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are a heterogenous group of tumors, which are usually treated with surgery and radiotherapy, while chemotherapy (e.g., cisplatin), anti-EGFR, or immune checkpoint inhibitors are used to treat locoregionally advanced and recurrent cases. However, survival outcomes are still unsatisfactory, and novel augmenting treatments are required. Recently, histone lysine demethylases (KDMs) emerged as promising anti-cancer targets. In order to further characterize KDM4-6 as pharmacological targets in HNSCC, we evaluated changes in KDM4/5/6 expression in HNSCC patients, and we experimentally assessed the biological effects of inhibitors of KDM4/5/6 in HNSCC cell lines. Methods: We used online tools (TIMER, GEPIA3, UALCAN) to analyze TCGA data from HNSCC patients. Then, we used resazurin assay to assess the effect of ML324, GSK-J4, and JIB-04 (the inhibitors of KDM4, KDM6, and KDM4-6, respectively) on cell viability in two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) culture of FaDu, SCC-152, and Detroit-562 cells. The potential for cisplatin sensitization was also assessed. Gene/protein expression was evaluated by qPCR and antibody array. Results: We found that the majority of the analyzed KDMs were overexpressed in HNSCC, except KDM4C, KDM5D, and KDM6A. All three studied inhibitors significantly reduced cell viability in 2D and 3D cell cultures. Moreover, the pre-treatment of cells with KDM inhibitors showed moderate potential for cisplatin sensitization. In addition, the chemicals significantly reduced the expression of pluripotency markers, especially SOX2. Conclusions: In conclusion, KDM4-6 inhibitors significantly affected HNSCC cell growth, and exerted the potential for epigenetic priming in combination with cisplatin.

2. 摘要中文翻译

背景/目的：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一组异质性肿瘤，通常采用手术与放疗，化疗（如顺铂）、抗 EGFR 或免疫检查点抑制剂用于局部晚期与复发患者。然而生存结局仍不理想，需要新的辅助治疗。近年来组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）成为有前景的抗癌靶点。为进一步表征 KDM4-6 作为 HNSCC 药理靶点，我们评估了 HNSCC 患者中 KDM4/5/6 表达变化，并实验评估 KDM4/5/6 抑制剂在 HNSCC 细胞系中的生物学效应。方法：使用在线工具（TIMER、GEPIA3、UALCAN）分析 HNSCC 患者 TCGA 数据。随后用 resazurin 法评估 ML324、GSK-J4 与 JIB-04（分别为 KDM4、KDM6、KDM4-6 抑制剂）对 FaDu、SCC-152 与 Detroit-562 细胞二维（2D）与三维（3D）培养活力的影响，并评估顺铂增敏潜力。用 qPCR 与抗体芯片评估基因/蛋白表达。结果：我们发现除 KDM4C、KDM5D 与 KDM6A 外，多数被分析的 KDM 在 HNSCC 中过表达。三种抑制剂均显著降低 2D 与 3D 培养的细胞活力。此外，用 KDM 抑制剂预处理细胞显示出中等程度的顺铂增敏潜力。这些化合物还显著降低多能性标志物表达，尤其是 SOX2。结论：KDM4-6 抑制剂显著影响 HNSCC 细胞生长，并具有与顺铂联合的表观遗传预处理（epigenetic priming）潜力。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： HNSCC 细胞系（FaDu、SCC-152、Detroit-562）与 TCGA HNSCC 队列；KDM4/5/6 家族及其抑制剂 ML324、GSK-J4、JIB-04。
• 研究问题： KDM4-6 能否作为 HNSCC 的药理靶点，其抑制剂是否可与顺铂协同。
• 主要方法： TCGA 在线工具（TIMER3/GEPIA3/UALCAN）做表达、HPV 状态、TP53 状态与生存关联；2D 与 3D 培养 resazurin 活力测定；顺铂联用（预处理）方案；qPCR 与抗体芯片检测多能性/干性标志物。
• 主要发现： 多数 KDM（KDM4A/B/D、KDM5A/B/C、KDM6B 等）在 HNSCC 中过表达，部分呈 HPV 与 TP53 状态依赖；三种抑制剂在 2D/3D 中均降低活力；预处理具中等顺铂增敏作用；SOX2 等多能性标志物显著下降。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 以 eraser 家族（KDM4/5/6，分别对应 H3K9me3/H3K4me3/H3K27me3 去除）为靶点类别，比较不同底物特异性的去甲基化酶抑制在同一个瘤种中的相对贡献。
• 为什么值得关注： 补足了 HNSCC 中“KDM 表达谱 + 3D 培养药效 + 顺铂联合”的实用性数据，可直接用于后续体内与类器官验证的设计。

4. 全文精读分析

• 研究背景： HNSCC 治疗手段有限、复发后预后差；KDM 在多种肿瘤中异常表达并成为表观遗传靶点，但在 HNSCC 中缺乏系统的 KDM4-6 药理学评估。
• 核心科学问题： KDM4/5/6 在 HNSCC 中是否过表达并与临床特征相关；其抑制剂能否抑制生长并增敏顺铂。
• 研究设计： TCGA 生物信息学（表达、HPV、TP53、生存、干性相关）→ 三株 HNSCC 细胞 2D/3D 活力测定 → 三种抑制剂与顺铂联合（预处理顺序）→ qPCR/抗体芯片检测干性与通路标志物。
• 关键实验和证据链： TIMER3 显示 KDM4A/B/D、KDM5A/B/C、KDM6B 在 HNSCC 显著过表达；KDM4A-D、KDM5A、KDM6A 在 HPV 阳性中倾向更高；KDM4A-D 与 KDM5A-C 过表达不依赖 TP53 状态，KDM6A 仅在 TP53 野生型、KDM6B 仅在 TP53 突变型过表达；ML324/GSK-J4/JIB-04 均降低 2D 与 3D 活力，并下调 SOX2 等多能性标志物；预处理具中等顺铂增敏效应。
• 主要结论： KDM4-6 在 HNSCC 中普遍过表达且其抑制可抑制生长、降低干性并中等程度增敏顺铂。
• 整体科研逻辑： 从临床需求出发，先用公共队列建立“靶点合理性”，再用 2D/3D 细胞模型建立“药效可行性”，最后用联合方案建立“临床可用性”假设。
• 创新点： 在 HNSCC 中同时比较 KDM4、KDM6 与泛 KDM4-6 抑制，并引入 3D 培养与顺铂预处理（epigenetic priming）设计。
• 局限性： 全部为细胞水平与生物信息学，无体内或类器官验证；抑制剂选择性有限（JIB-04 为泛 KDM 抑制剂，脱靶不可排除）；顺铂增敏仅为“中等”效应，且未做机制层面的联合指数（CI）定量。
• 对后续研究的启发： 若要在 HNSCC 推进 KDM 靶向，需先确定 KDM4A/B 与 KDM6B 的相对贡献（基因特异性敲低），再做体内与放疗/免疫联合。

5. 一句话评价

系统给出 HNSCC 中 KDM4-6 的表达谱与 2D/3D 药效数据，提示 KDM 抑制可作为顺铂的表观遗传预处理手段。

文献 17

英文题目： Lysine methyltransferase 5C (KMT5C) promoted malignant growth of prostate cancer through FGFR1/STAT3 pathway and regulated the immune response.

中文题目： 赖氨酸甲基转移酶 5C（KMT5C）通过 FGFR1/STAT3 通路促进前列腺癌恶性生长并调控免疫应答

作者： Li Shuhang, Zhang Lechao, Yu Peng

期刊： Cellular signalling（Cell Signal；ISSN 1873-3913）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-05-15；article number 112600）

PMID： 42134516

DOI： 10.1016/j.cellsig.2026.112600

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42134516/

期刊分区： Q2（2024JIF 3.7；JIF rank 96/204）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1873-3913' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2026.112600 查看出版商页面

1. 原文摘要

BACKGROUND: The role of KMT5C varies across different tumor types, while its expression and function in prostate cancer remain largely unreported. This study investigated KMT5C expression in prostate cancer and its effects on tumor growth and immune response. METHODS: Following KMT5C knockdown and overexpression, we evaluated cell proliferation, cell cycle distribution and angiogenesis, and detected the activation of FGFR1/STAT3 pathway via Western blot. The molecular interaction between KMT5C and FGFR1 was bioinformatically predicted and experimentally validated. Subcutaneous xenograft models in nude and C57BL/6 mice were constructed to explore the effects of KMT5C on prostate cancer progression and tumor immune regulation. RESULT: Our findings showed that KMT5C was highly expressed in prostate cancer and functions as an oncogene to facilitate cell proliferation, angiogenesis, and G0/G1-to-S cell cycle transition. Conversely, KMT5C knockdown suppressed cell proliferation, angiogenesis and arrested the G0/G1/S phase transition. Mechanistically, the oncogenic properties of KMT5C were partially dependent on the activation of FGFR1/STAT3 signaling pathway. KMT5C depletion increased the proportion of CD8+ T cells in the spleen and elevated the infiltration of CD8+ cytotoxic T lymphocytes within the tumor microenvironment. Moreover, KMT5C silencing induced the polarization of tumor-associated macrophages (TAMs) from the M2-like immunosuppressive phenotype to the M1-like anti-tumor phenotype. CONCLUSION: KMT5C acts as a critical oncogenic driver in prostate cancer, which is closely associated with tumor malignancy and tumor immune homeostasis. Thus, KMT5C may serve as a promising therapeutic target for prostate cancer intervention. Collectively, our findings provide solid experimental evidence for the clinical relevance of KMT5C.

2. 摘要中文翻译

背景： KMT5C 在不同肿瘤类型中的作用各异，其在前列腺癌中的表达与功能仍鲜有报道。本研究探讨 KMT5C 在前列腺癌中的表达及其对肿瘤生长与免疫应答的影响。方法：在 KMT5C 敲低与过表达后，评估细胞增殖、细胞周期分布与血管生成，并用 Western blot 检测 FGFR1/STAT3 通路的激活。通过生物信息学预测并实验验证 KMT5C 与 FGFR1 的分子互作。构建裸鼠与 C57BL/6 小鼠皮下移植瘤模型，探讨 KMT5C 对前列腺癌进展与肿瘤免疫调节的影响。结果：本研究发现 KMT5C 在前列腺癌中高表达，并作为癌基因促进细胞增殖、血管生成与 G0/G1 向 S 期转变。相反，KMT5C 敲低抑制细胞增殖、血管生成并阻滞 G0/G1/S 期转变。机制上，KMT5C 的致癌特性部分依赖 FGFR1/STAT3 信号通路的激活。KMT5C 缺失增加脾脏中 CD8+ T 细胞比例，并提高肿瘤微环境中 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞的浸润。此外，KMT5C 沉默诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）由 M2 型免疫抑制表型向 M1 型抗肿瘤表型极化。结论：KMT5C 是前列腺癌中的关键致癌驱动因子，与肿瘤恶性程度及肿瘤免疫稳态密切相关，因此 KMT5C 可能成为前列腺癌干预的有前景的治疗靶点。总体而言，这些发现为 KMT5C 的临床相关性提供了扎实的实验证据。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 前列腺癌细胞与裸鼠/C57BL/6 皮下移植瘤模型；KMT5C（SUV420H2，H4K20me3 writer）与 FGFR1/STAT3 通路。
• 研究问题： KMT5C 在前列腺癌中是否致癌，其作用是否通过 FGFR1/STAT3 及肿瘤免疫调控实现。
• 主要方法： KMT5C 敲低/过表达；增殖、周期（流式）、血管生成（tube formation）；Western blot 检测 p-STAT3 等；KMT5C-FGFR1 互作的生信预测 + 实验验证；裸鼠（免疫缺陷）与 C57BL/6（免疫健全）双模型；流式检测 CD8+ T 与 M1/M2 巨噬细胞。
• 主要发现： KMT5C 在前列腺癌高表达，促进增殖、血管生成与 G0/G1→S 转换；其致癌效应部分依赖 FGFR1/STAT3 激活；KMT5C 缺失增加脾脏 CD8+ T 细胞与瘤内 CTL 浸润，并促使 TAM 由 M2 向 M1 极化。
• 与赖氨酸甲基化的关系： KMT5C 催化 H4K20me3，是组蛋白赖氨酸甲基化中相对“冷门”的位点；本文把它与受体酪氨酸激酶信号及免疫微环境同时连接。
• 为什么值得关注： 同时覆盖肿瘤内在生长与免疫微环境两个层面，并使用了免疫健全小鼠模型，比仅用裸鼠的研究更有说服力。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Cellular Signalling 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

把 H4K20me3 writer KMT5C 与 FGFR1/STAT3 及前列腺癌免疫微环境（CD8+ T、M1/M2）双向挂钩。

文献 18

英文题目： Azithromycin alleviates post-inflammatory wheezing in children by inhibiting SETD1B-mediated histone H3K4me3 methylation and macrophage polarization.

中文题目： 阿奇霉素通过抑制 SETD1B 介导的组蛋白 H3K4me3 甲基化与巨噬细胞极化缓解儿童感染后喘息

作者： Wang Li, Peng Chang, Wu Shuqi, et al.（共 6 位作者）

期刊： Pediatric research（Pediatr Res；ISSN 1530-0447）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-09；卷期页码尚未在 PubMed 记录中标注（在线优先发表））

PMID： 42711564

DOI： 10.1038/s41390-026-05444-z

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42711564/

期刊分区： Q1（2024JIF 3.1；JIF rank 26/191）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1530-0447' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1038/s41390-026-05444-z 查看出版商页面

1. 原文摘要

BACKGROUND: Post-inflammatory wheezing (PIW) is a highly prevalent recurrent respiratory disease in children after acute pulmonary infection, characterized by persistent airway inflammatory imbalance. Azithromycin (AZM) exerts independent immunomodulatory functions beyond its antibacterial activity and can effectively improve pediatric PIW. However, it remains unclear whether AZM participates in the repair of PIW by regulating SET domain containing 1B (SETD1B)-mediated histone H3K4me3 methylation and modulating alveolar macrophage polarization. METHODS: A total of 239 children with severe pneumonia were enrolled and divided into non-wheeze and PIW groups. Children with PIW received either routine symptomatic treatment or AZM intervention at a dose of 10 mg/kg/day for 5 consecutive days. Clinical prognoses, BALF cellular composition, inflammatory cytokine levels, and the expression of SETD1B and H3K4me3 were compared between groups. A lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory model of rat alveolar macrophages, treated with the SETD1B-specific inhibitor WDR5-0103, was constructed to validate the core regulatory pathway. RESULTS: Children with PIW exhibited abnormal BALF cellular composition, upregulated pro-inflammatory factor IL-6, downregulated anti-inflammatory factor IL-10, and significantly increased expression of SETD1B and H3K4me3. AZM treatment effectively shortened wheezing duration and hospital stay and reduced medical costs. Furthermore, no significant differences in clinical efficacy were observed between mycoplasma-positive and mycoplasma-negative children treated with AZM, confirming that the therapeutic effect of AZM is independent of its anti-mycoplasma activity. In vitro, LPS induced SETD1B/H3K4me3 hypermethylation, inflammatory cytokine disturbance, and M1-type macrophage polarization. Either AZM or WDR5-0103 alone significantly reversed these LPS-induced abnormalities, and no additional synergistic efficacy was observed in the combined intervention group. CONCLUSIONS: AZM ameliorates PIW in children mainly through immunomodulation rather than antibacterial effects. It inhibits SETD1B-mediated H3K4me3 hypermethylation, corrects the imbalance of alveolar M1/M2 macrophage polarization, restores IL-6/IL-10 inflammatory homeostasis, and ultimately alleviates airway inflammatory injury and wheezing symptoms in children. IMPACT: Azithromycin (AZM) alleviates the release of inflammatory factors by regulating the H3K4me3 modification, thereby reducing post-inflammatory wheezing; The addition of new indications to the clinical application of AZM; Currently, there is no effective treatment for post-inflammatory wheezing. Although AZM is a common antimicrobial agent, this study demonstrates that it can alleviate non-specific inflammation in alveolar macrophages. Thus, AZM represents a promising therapeutic strategy.

2. 摘要中文翻译

背景： 感染后喘息（PIW）是儿童急性肺部感染后高发的反复性呼吸系统疾病，以持续存在的气道炎症失衡为特征。阿奇霉素（AZM）在抗菌活性之外具有独立的免疫调节功能，可有效改善儿童 PIW。然而，AZM 是否通过调控 SET 结构域包含蛋白 1B（SETD1B）介导的组蛋白 H3K4me3 甲基化、并调节肺泡巨噬细胞极化来参与 PIW 的修复，仍不清楚。方法：共纳入 239 例重症肺炎患儿，分为无喘息组与 PIW 组。PIW 患儿接受常规对症治疗或 AZM 干预（10 mg/kg/日，连续 5 天）。比较各组临床预后、支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞组成、炎症因子水平以及 SETD1B 与 H3K4me3 的表达。构建脂多糖（LPS）诱导的大鼠肺泡巨噬细胞炎症模型，并使用 SETD1B 特异性抑制剂 WDR5-0103 处理以验证核心调控通路。结果：PIW 患儿 BALF 细胞组成异常，促炎因子 IL-6 上调、抗炎因子 IL-10 下调，SETD1B 与 H3K4me3 表达显著升高。AZM 治疗有效缩短喘息持续时间与住院时间并降低医疗费用。此外，支原体阳性与阴性患儿接受 AZM 治疗的临床疗效无显著差异，证实 AZM 的疗效不依赖其抗支原体活性。体外实验中，LPS 诱导 SETD1B/H3K4me3 高甲基化、炎症因子紊乱与 M1 型巨噬细胞极化。单用 AZM 或 WDR5-0103 均可显著逆转 LPS 诱导的这些异常，联合干预组未观察到额外协同效应。结论：AZM 主要通过免疫调节而非抗菌作用改善儿童 PIW。它抑制 SETD1B 介导的 H3K4me3 高甲基化，纠正肺泡 M1/M2 巨噬细胞极化失衡，恢复 IL-6/IL-10 炎症稳态，最终减轻气道炎症损伤与喘息症状。影响：AZM 通过调控 H3K4me3 修饰减少炎症因子释放，从而减轻感染后喘息；为 AZM 临床应用增加新适应证；目前感染后喘息缺乏有效治疗，尽管 AZM 是常用抗菌药物，本研究证明其可缓解肺泡巨噬细胞的非特异性炎症，因此 AZM 是值得期待的治疗策略。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 239 例重症肺炎患儿（含 PIW 亚组）+ LPS 诱导的大鼠肺泡巨噬细胞；SETD1B（H3K4me3 writer）与 H3K4me3。
• 研究问题： 阿奇霉素改善儿童感染后喘息的机制是否通过抑制 SETD1B/H3K4me3 并纠正巨噬细胞 M1/M2 极化。
• 主要方法： 临床队列（常规治疗 vs AZM 10 mg/kg×5 天）比较预后、BALF 细胞组成、IL-6/IL-10、SETD1B 与 H3K4me3 表达；支原体阳性/阴性亚组分析；体外 LPS 模型 + SETD1B 抑制剂 WDR5-0103（通过破坏 WDR5-SETD1B 复合物）。
• 主要发现： PIW 患儿 SETD1B 与 H3K4me3 升高、IL-6 升高/IL-10 降低、BALF 细胞组成异常；AZM 缩短喘息与住院时间、降低费用，且疗效与支原体状态无关；体外 AZM 或 WDR5-0103 均可逆转 LPS 诱导的 H3K4me3 高甲基化、炎症因子紊乱与 M1 极化，二者联用无叠加效应。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 把 H3K4me3 高甲基化作为炎症记忆/极化的表观基础，并用 SETD1B 抑制剂复现药物效应，属“临床—体外双向验证”的 Kme 转化研究。
• 为什么值得关注： 为一种使用极广的抗生素找到了独立于抗菌作用的表观遗传机制，且直接支持“老药新用”的临床决策。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Pediatric Research 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

用 SETD1B/H3K4me3 解释阿奇霉素的免疫调节作用，为儿童感染后喘息提供可验证的表观遗传用药依据。

文献 19

英文题目： The Histone Methyltransferase OsSET37 Positively Regulates Rice Seed Vigor.

中文题目： 组蛋白甲基转移酶 OsSET37 正向调控水稻种子活力

作者： Xi Xinpeng, Ma Simin, Yu Lian, et al.（共 8 位作者）

期刊： Physiologia plantarum（Physiol Plant；ISSN 1399-3054）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-08；article number e71105）

PMID： 42710869

DOI： 10.1111/ppl.71105

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42710869/

期刊分区： Q1（2024JIF 3.6；JIF rank 58/273）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1399-3054' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13553160）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13553160/

1. 原文摘要

Seed vigor is a critical determinant of crop establishment and yield, yet the epigenetic mechanisms underlying this trait remain largely unexplored. Here, we identified a histone methyltransferase, OsSET37, and characterized its essential role in regulating seed vigor in rice (Oryza sativa). Consistent with OsSET37 being a member of the SDG (SET domain group) family, our results demonstrate that the loss of OsSET37 leads to a marked decrease in H3K36me3 in vivo. Phenotypic analysis showed that osset37 mutants displayed normal vegetative and reproductive growth, but exhibited delayed germination and enhanced sensitivity to salt, drought, and ABA stresses during seed germination relative to the wild type. Y2H (Yeast two-hybrid) assays demonstrated that OsSET37 interacts with stress-responsive proteins OsSUB1C and OsDIP1. Furthermore, transcriptome analysis and qRT-PCR indicated that OsSET37 modulates the expression of key genes involved in the GA (gibberellin) and ABA (abscisic acid) signaling pathways. Collectively, our findings suggest that OsSET37 positively regulates seed vigor by modulating H3K36me3 deposition and fine-tuning the hormone signaling network, highlighting its potential as a valuable target for rice breeding programs aimed at improving stress resilience.

2. 摘要中文翻译

种子活力是作物建成与产量的关键决定因素，但其背后的表观遗传机制仍大部分未被探索。本研究鉴定了一个组蛋白甲基转移酶 OsSET37，并表征了其在水稻（Oryza sativa）种子活力调控中的关键作用。与 OsSET37 属于 SDG（SET domain group）家族一致，我们的结果表明 OsSET37 缺失导致体内 H3K36me3 显著下降。表型分析显示 osset37 突变体营养生长与生殖生长正常，但相对于野生型表现出萌发延迟，以及种子萌发期对盐、干旱与 ABA 胁迫的敏感性增强。酵母双杂交（Y2H）实验证明 OsSET37 与胁迫响应蛋白 OsSUB1C 和 OsDIP1 相互作用。此外，转录组分析与 qRT-PCR 表明 OsSET37 调控 GA（赤霉素）与 ABA（脱落酸）信号通路中的关键基因表达。综上，本研究提示 OsSET37 通过调控 H3K36me3 沉积并精细调节激素信号网络来正向调控种子活力，凸显其作为改良抗逆性水稻育种靶点的潜力。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 水稻 OsSET37（SDG 家族组蛋白甲基转移酶）、H3K36me3 与种子萌发/抗逆表型。
• 研究问题： 哪个组蛋白甲基转移酶决定水稻种子活力，其分子与激素通路基础是什么。
• 主要方法： osset37 突变体构建与表型分析（萌发、盐/干旱/ABA 胁迫）；H3K36me3 蛋白水平检测；酵母双杂交筛选互作蛋白（OsSUB1C、OsDIP1）；转录组 + qRT-PCR 分析 GA/ABA 通路基因。
• 主要发现： osset37 突变体 H3K36me3 显著降低；营养与生殖生长正常但萌发延迟、萌发期对盐/干旱/ABA 更敏感；OsSET37 与 OsSUB1C、OsDIP1 互作；GA/ABA 信号关键基因表达改变。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 植物 SDG 家族 writer 的功能解剖：OsSET37 对应 H3K36me3，把“组蛋白甲基化沉积量”与“种子活力”这一农艺性状直接对应。
• 为什么值得关注： 为作物种子活力的表观遗传基础提供首个明确 writer，对抗逆育种有直接可用性（可作分子标记/编辑靶点）。

4. 全文精读分析

未进行完整全文分析（原因：出版社限制 XML 全文分发）。 PMC 已收录（PMC13553160，Wiley Open Access Collection），但出版社不允许 XML 全文分发，本次自动化流程无法抓取正文，故仅基于 PubMed 摘要解读；OsSET37 的 H3K36 位点特异性与全基因组 H3K36me3 分布需在正文核对。

5. 一句话评价

鉴定 OsSET37 为水稻 H3K36me3 writer，并证明其通过 GA/ABA 网络正向调控种子活力与萌发期抗逆性。

文献 20

英文题目： SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1 regulates histone modification and DNA damage response during zygotic genome activation in pigs.

中文题目： SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1 在猪合子基因组激活期调控组蛋白修饰与 DNA 损伤应答

作者： Song Hyeon-Ji, Lee Song-Hee, Zhan Cheng-Lin, et al.（共 9 位作者）

期刊： Zoological research（Zool Res；ISSN 2095-8137）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-08；页码 1603-1612）

PMID： 42706789

DOI： 10.24272/j.issn.2095-8137.2025.322

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42706789/

期刊分区： Q1（2024JIF 4.7；JIF rank 3/181）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '2095-8137' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2025.322 查看出版商页面

1. 原文摘要

SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1 (SETDB1) is a key epigenetic regulator that catalyzes histone H3 lysine 9 trimethylation (H3K9me3), a mark essential for transcriptional repression and heterochromatin formation. Here, we investigated the role of SETDB1 during zygotic genome activation (ZGA) in porcine embryos. SETDB1 knockdown (KD) was induced by microinjecting double-stranded RNA (dsRNA), and its impact on early embryonic development was evaluated. SETDB1 KD decreased H3K9me3 levels, markedly increased H3K9ac, and downregulated ZGA-associated genes. These epigenetic alterations were accompanied by impaired cleavage, reduced blastocyst formation, and a lower total cell number. Upon etoposide-induced DNA double-strand breaks, SETDB1 KD embryos showed reduced expression of key DNA repair proteins, failed to efficiently restore DNA integrity, and exhibited increased apoptosis, indicating a compromised DNA damage response and repair process. SETDB1 KD also reduced HDAC3 expression, suggesting that SETDB1 may regulate HDAC3 to maintain histone acetylation balance. Consistently, HDAC3 inhibition increased H3K9ac, decreased H3K9me3, and reduced SETDB1 protein levels, supporting a reciprocal regulatory relationship. Together, these findings indicate that SETDB1 is important for porcine embryonic development by coordinating histone modifications and safeguarding genomic integrity during ZGA, and they suggest that the interplay between SETDB1 and HDAC3 constitutes a potentially important epigenetic axis for proper histone modification dynamics and developmental competence.

2. 摘要中文翻译

SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1（SETDB1）是关键的的表观遗传调控因子，催化组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸三甲基化（H3K9me3），该标记对转录抑制与异染色质形成至关重要。本研究探讨了 SETDB1 在猪胚胎合子基因组激活（ZGA）期的作用。通过显微注射双链 RNA（dsRNA）诱导 SETDB1 敲低（KD），并评估其对早期胚胎发育的影响。SETDB1 敲低使 H3K9me3 水平下降、H3K9ac 显著升高，并下调 ZGA 相关基因。这些表观遗传改变伴随卵裂受损、囊胚形成率降低与总细胞数减少。在依托泊苷诱导 DNA 双链断裂后，SETDB1 敲低胚胎的关键 DNA 修复蛋白表达降低、无法有效恢复 DNA 完整性，并出现凋亡增加，提示 DNA 损伤应答与修复过程受损。SETDB1 敲低还降低 HDAC3 表达，提示 SETDB1 可能通过调控 HDAC3 维持组蛋白乙酰化平衡。与此一致，抑制 HDAC3 可升高 H3K9ac、降低 H3K9me3 并减少 SETDB1 蛋白水平，支持二者存在相互调控关系。综上，这些发现表明 SETDB1 通过协调组蛋白修饰并在 ZGA 期守护基因组完整性，对猪胚胎发育具有重要作用；并提示 SETDB1 与 HDAC3 之间的相互作用可能构成维持正确组蛋白修饰动态与发育潜能的重要表观遗传轴。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 猪孤雌/体外受精胚胎的 ZGA 阶段；SETDB1、H3K9me3/H3K9ac 与 HDAC3。
• 研究问题： SETDB1 在哺乳动物胚胎 ZGA 期是否必需，其缺失如何影响染色质状态、DNA 损伤应答与发育潜能。
• 主要方法： dsRNA 显微注射敲低 SETDB1；免疫荧光检测 H3K9me3/H3K9ac 与 DNA 损伤标志；ZGA 相关基因 qPCR；依托泊苷诱导 DSB 后检测修复蛋白与凋亡（TUNEL）；HDAC3 抑制/表达检测。
• 主要发现： SETDB1 KD → H3K9me3 下降、H3K9ac 升高、ZGA 基因下调；卵裂与囊胚率下降、细胞数减少；DSB 后修复蛋白表达低、DNA 完整性恢复失败、凋亡增加；SETDB1 与 HDAC3 互为调控（HDAC3 抑制降低 SETDB1 与 H3K9me3、升高 H3K9ac）。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 以 H3K9me3（抑制性标记）与 H3K9ac（激活性标记）之间的“甲基-乙酰切换”为核心，展示 writer 与 HDAC 的相互依赖。
• 为什么值得关注： 把 SETDB1 的功能从体细胞/肿瘤拓展到胚胎基因组激活与基因组稳定性，对家畜胚胎工程（克隆/体外胚胎效率）具直接意义。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Zoological Research 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

证明 SETDB1 通过维持 H3K9me3/H3K9ac 平衡与 DNA 损伤应答守护猪胚胎 ZGA 期基因组完整性。

文献 21

英文题目： Establishment of a Common Marmoset Lineage Carrying a Frameshift Mutation in SETD1A, a Schizophrenia Risk Gene.

中文题目： 建立携带精神分裂症风险基因 SETD1A 移码突变的普通狨猴品系

作者： Wei Zefeng, Nakao Harumi, Hiraoka Yuichi, et al.（共 10 位作者）

期刊： Journal of neurochemistry（J Neurochem；ISSN 1471-4159）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-09-03；article number e70546）

PMID： 42689854

DOI： 10.1111/jnc.70546

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42689854/

期刊分区： Q2（2024JIF 4.0；JIF rank 79/314）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1471-4159' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13539942；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13539942/

1. 原文摘要

Appropriate histone modifications are essential for maintaining functional chromatin structure and gene expression, and dysfunction of their regulators has been linked to a variety of diseases. Among these modifications, trimethylation of lysine 4 on histone H3 (H3K4me3) is a well-characterized epigenetic mark enriched at transcription start sites of actively transcribed genes. H3K4me3 regulates gene transcription by recruiting transcription factors, facilitating chromatin accessibility, and preventing DNA methylation. In mammals, methylation of H3K4 is catalyzed by a family of histone methyltransferases including SET domain containing 1A (SETD1A), which is primarily responsible for genome-wide deposition of H3K4me2/3. Loss-of-function variants in SETD1A, highlighting its critical role in brain development and cognitive function, are strongly associated with schizophrenia (SCZ) and other neurodevelopmental disorders, but the underlying mechanisms remain largely unclear. To better understand the epigenetic and neurobiological consequences of SETD1A dysfunction, non-human primate models can serve as a useful tool because of their close evolutionary relationship to humans and highly developed cognitive abilities. In this study, we established a genetically engineered common marmoset (Callithrix jacchus) lineage carrying a frameshift mutation in SETD1A, which is, to the best of our knowledge, the first non-human primate lineage carrying a mutation in an epigenetic regulatory gene associated with SCZ, and confirmed germline transmission of the mutant allele. In a comparison between fibroblasts derived from one SETD1A mutant and one wild-type marmoset, the mutant showed a lower SETD1A protein level, modest differences in H3K4me3 deposition, and broader differences in gene expression profiles. Although these molecular observations require validation using additional biological replicates, the establishment of this SETD1A mutant marmoset lineage provides a valuable platform for bridging molecular mechanisms with primate neurobiology and for investigating the role of epigenetic regulation in the pathophysiology of neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders.

2. 摘要中文翻译

恰当的组蛋白修饰对维持功能性染色质结构与基因表达至关重要，其调控因子功能异常与多种疾病相关。在这些修饰中，组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）是一种特征明确的表观遗传标记，富集于活跃转录基因的转录起始位点。H3K4me3 通过招募转录因子、促进染色质可及性并阻止 DNA 甲基化来调控基因转录。在哺乳动物中，H3K4 甲基化由包括 SET 结构域包含蛋白 1A（SETD1A）在内的一类组蛋白甲基转移酶催化，SETD1A 主要负责全基因组 H3K4me2/3 的沉积。SETD1A 功能缺失变异与精神分裂症（SCZ）及其他神经发育障碍密切相关，凸显其在脑发育与认知功能中的关键作用，但其潜在机制仍大部分不清楚。为更好理解 SETD1A 功能障碍的表观遗传与神经生物学后果，非人灵长类模型可成为有用工具，因为其与人类进化关系密切且具高度发达的认知能力。本研究建立了携带 SETD1A 移码突变的基因工程普通狨猴（Callithrix jacchus）品系——据我们所知，这是首个携带与 SCZ 相关的表观遗传调控基因突变的非人灵长类品系——并确认了突变等位基因的种系传递。在来自一只 SETD1A 突变体与一只野生型狨猴的成纤维细胞比较中，突变体显示 SETD1A 蛋白水平降低、H3K4me3 沉积的适度差异以及更广泛的基因表达谱差异。尽管这些分子观察需要更多生物学重复验证，该 SETD1A 突变狨猴品系的建立为连接分子机制与灵长类神经生物学、以及研究表观遗传调控在神经精神与神经发育疾病病理生理中的作用提供了宝贵平台。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 普通狨猴（Callithrix jacchus）SETD1A 移码突变品系；SETD1A 蛋白、H3K4me3 与成纤维细胞转录组。
• 研究问题： SETD1A 功能缺失如何在灵长类体内影响 H3K4me3 沉积与基因表达，从而关联精神分裂症风险。
• 主要方法： CRISPR/Cas9 靶向 SETD1A 外显子 6 5′ 侧 + 自体胚胎移植；基因型与等位基因频率鉴定；种系传递验证；突变体与野生型成纤维细胞的 SETD1A 蛋白定量、H3K4me3（TSS 下游）检测与 RNA-seq。
• 主要发现： 获得 9 只新生狨猴，其中 2 只死于分娩；成功建立可种系传递的 SETD1A 突变品系；F1 突变体成纤维细胞 SETD1A 蛋白降低、H3K4me3 沉积呈适度改变、转录组差异较广泛。
• 与赖氨酸甲基化的关系： SETD1A 是 H3K4me3 的主要 writer 之一；本文是首个在非人灵长类体内携带表观遗传 writer 突变的模型，把 H3K4me3 与精神疾病风险真正连到整体动物层面。
• 为什么值得关注： 为精神分裂症的表观遗传病因学提供了此前缺失的灵长类实验平台，可支撑后续脑组织 H3K4me3 图谱与行为学表型研究。

4. 全文精读分析

• 研究背景： SETD1A 功能缺失变异是精神分裂症的罕见高外显风险因素，但人脑组织难以做因果实验，啮齿类与人类前额叶的表观基因组差异较大，因此需要非人灵长类模型。
• 核心科学问题： 能否在灵长类体内引入 SETD1A 移码突变并稳定种系传递，其分子后果（蛋白量、H3K4me3、转录组）是否可测。
• 研究设计： CRISPR/Cas9 打靶外显子 6 上游（多数患者突变位于外显子 6/7）+ 自体胚胎移植；新生儿基因分型与等位基因频率定量；F1 种系传递验证；成纤维细胞层面做蛋白/染色质/转录组三重读数。
• 关键实验和证据链： gRNA 在体外与狨猴 ES 细胞中编辑效率约 60%；经胚胎操作获得 9 只新生儿（2 只因臀位死于分娩）；直接测序确认突变型别，扩增子测序定量等位基因频率；F1 突变体成纤维细胞 SETD1A 蛋白降低、TSS 下游 H3K4me3 减少、转录组谱与野生型不同。
• 主要结论： 成功建立首个与 SCZ 相关的表观遗传调控基因突变的非人灵长类品系，并证明其分子表型可检测。
• 整体科研逻辑： 技术可行性（编辑效率）→ 个体获得（胚胎移植）→ 遗传稳定性（种系传递）→ 分子表型（蛋白/H3K4me3/转录组）→ 平台价值（连接分子与灵长类神经生物学）。
• 创新点： 首个表观遗传 writer 突变的非人灵长类模型；为 H3K4me3 与精神疾病提供了可做因果实验的活体平台。
• 局限性： 作者明确指出分子观察仅基于 1 只突变体与 1 只野生型成纤维细胞（n=1），需更多生物学重复；成纤维细胞不能代表脑组织 H3K4me3 景观；H3K4me3 差异仅为“适度”，且未做行为学与脑组织表观基因组分析。
• 对后续研究的启发： 后续应在脑区（前额叶、海马）做 H3K4me3 CUT&RUN 与单细胞转录组，并结合行为学；该品系也可用于评估 SETD1A 相关药物或基因治疗策略。

5. 一句话评价

建成首个携带 SETD1A 移码突变的非人灵长类品系，把 H3K4me3 writer 与精神分裂症风险首次放到可做因果实验的活体平台上。

文献 22

英文题目： Adipose-specific Kdm2a deficiency promotes ferroptosis-associated features and hypertrophic remodeling of adipocytes.

中文题目： 脂肪细胞特异性 Kdm2a 缺失促发铁死亡相关特征与脂肪细胞肥大性重塑

作者： Li An, Yue Binglin, Hu Hanzhuo, et al.（共 11 位作者）

期刊： Journal of lipid research（J Lipid Res；ISSN 1539-7262）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-08-20；article number 101127）

PMID： 42624370

DOI： 10.1016/j.jlr.2026.101127

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42624370/

期刊分区： Q2（2024JIF 4.1；JIF rank 104/319）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1539-7262' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC13602149；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13602149/

1. 原文摘要

Appropriate adipose tissue deposition plays a critical role in regulating systemic energy metabolic homeostasis. Epigenetic mechanisms have emerged as critical modulators of these processes; however, the role of specific histone demethylases in adipocytes remains poorly understood. Here, we investigated the physiological function of lysine demethylase 2A (Kdm2a) in adipose tissue using adipocyte-specific Kdm2a knockout (Kdm2aFatKO) mice under normal and high-fat dietary conditions. Although Kdm2a deficiency reduced overall fat mass and partially protected against diet-induced weight gain, it paradoxically induced pronounced adipocyte hypertrophy, insulin resistance, impaired energy metabolism, and adipose tissue dysfunction. Integrated transcriptomic and functional analyses revealed that loss of Kdm2a is accompanied by ferroptosis-associated features in adipocytes, an iron-dependent form of regulated cell death driven by lipid peroxidation. Ferroptosis activation was linked to epigenetic dysregulation to oxidative damage and metabolic collapse. Collectively, our findings identify Kdm2a as a critical epigenetic guardian of adipocyte integrity and establish a previously unrecognized connection between adipocyte hypertrophic remodeling and ferroptosis-associated features in metabolic disease.

2. 摘要中文翻译

适当的脂肪组织沉积对调控全身能量代谢稳态至关重要。表观遗传机制已成为这些过程的关键调节者，但特定组蛋白去甲基化酶在脂肪细胞中的作用仍不清楚。本研究使用脂肪细胞特异性 Kdm2a 敲除（Kdm2aFatKO）小鼠，在正常与高脂饮食条件下研究赖氨酸去甲基化酶 2A（Kdm2a）在脂肪组织中的生理功能。尽管 Kdm2a 缺失减少了总体脂肪量并部分防止饮食诱导的体重增加，但它反常地引起明显的脂肪细胞肥大、胰岛素抵抗、能量代谢受损与脂肪组织功能障碍。整合转录组与功能分析显示，Kdm2a 缺失伴随脂肪细胞出现铁死亡相关特征——一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡。铁死亡激活与表观遗传失调导致氧化损伤与代谢崩溃相关。综上，本研究将 Kdm2a 鉴定为脂肪细胞完整性的关键表观遗传守护者，并建立了脂肪细胞肥大性重塑与代谢性疾病中铁死亡相关特征之间此前未被认识的联系。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 脂肪细胞特异性 Kdm2a 敲除小鼠（Kdm2aFatKO，Adipoq-Cre）在普通饮食与高脂饮食下的脂肪组织。
• 研究问题： 组蛋白去甲基化酶 Kdm2a 在脂肪细胞生理中承担何种功能，其缺失为何导致“脂肪少但代谢更差”的矛盾表型。
• 主要方法： 条件性敲除小鼠构建与验证（BAT/IWAT/EWAT 特异缺失）；体重/脂肪量/组织形态学；胰岛素抵抗与能量代谢评估；转录组与功能实验（脂质过氧化、铁死亡标志）；饮食干预。
• 主要发现： Kdm2aFatKO 小鼠脂肪组织变小、部分抵抗饮食性增重，但脂肪细胞显著肥大、胰岛素抵抗、能量代谢受损；转录组与功能实验显示铁死亡相关特征（脂质过氧化）激活，并与氧化损伤及代谢崩溃相连。
• 与赖氨酸甲基化的关系： Kdm2a 是 H3K36me2/H3K4me3 去甲基化酶；本文把 eraser 的缺失与一种特定细胞死亡方式（铁死亡）联系起来，拓展了 Kme 在代谢生物学中的边界。
• 为什么值得关注： 解释了一个反直觉的表型（脂肪减少但代谢恶化），为代谢疾病中“脂肪组织质量 vs 功能”的分离提供表观遗传解释。

4. 全文精读分析

• 研究背景： 脂肪组织扩张依赖精细的转录-表观调控；KDM 家族在脂肪细胞中的作用研究很少，Kdm2a 的体内生理功能此前缺乏条件敲除证据。
• 核心科学问题： 脂肪细胞中 Kdm2a 缺失会产生什么整体代谢表型，其细胞与分子基础是什么。
• 研究设计： Kdm2afl/fl × Adipoq-Cre 构建脂肪特异敲除；qPCR/IHC/WB 验证组织特异性缺失（BAT、IWAT、EWAT 缺失，心肝脾肾肌肉不受影响）；正常饮食与高脂饮食两条件下做体重、脂肪垫重量、组织学、代谢表型；转录组 + 铁死亡功能读数。
• 关键实验和证据链： Kdm2aFatKO 小鼠体型略小，BAT/IWAT/EWAT 均变小而其他器官重量不变（证实特异性）；尽管脂肪量减少且部分抵抗 HFD 增重，却出现显著脂肪细胞肥大、胰岛素抵抗与能量代谢受损；转录组与功能实验显示铁死亡相关特征（脂质过氧化升高）与氧化损伤、代谢崩溃相关。
• 主要结论： Kdm2a 是维持脂肪细胞完整性的表观遗传“守护者”，其缺失通过铁死亡相关机制导致病理性肥大与代谢功能障碍。
• 整体科研逻辑： 遗传学（条件敲除+特异性验证）→ 整体表型（体重/脂肪量）→ 组织学（肥大）→ 代谢功能（胰岛素抵抗）→ 机制（转录组 + 铁死亡）。呈现“表型先行、机制后置”的生理学路径。
• 创新点： 首次用脂肪特异条件敲除定义 Kdm2a 的体内功能；提出“脂肪量下降 ≠ 代谢改善”，并把铁死亡引入脂肪细胞肥大机制。
• 局限性： 仅用雄性小鼠（作者注明），性别差异未知；铁死亡的因果性主要依赖相关标志与药理学干预，缺少 Fer-1 等清除剂的完整回补；Kdm2a 的下游靶基因（哪个位点的 H3K36me2/H3K4me3 改变）未在摘要层面明确。
• 对后续研究的启发： 提示评估 KDM 靶向药物（尤其 Kdm2a/KDM2A 抑制剂）时须关注脂肪组织的铁死亡与肥大风险；铁死亡抑制剂或可作为代谢保护的联合策略。

5. 一句话评价

用脂肪特异 Kdm2a 敲除证明“脂肪变少但代谢变差”，并把脂肪细胞肥大与铁死亡联系起来。

文献 23

英文题目： The histone methyltransferase SETD2 regulates the PI3K/AKT signaling pathway to affect the in vitro fertilization of yak oocytes.

中文题目： 组蛋白甲基转移酶 SETD2 通过调控 PI3K/AKT 信号通路影响牦牛卵母细胞体外受精

作者： Zuo Qiyong, Zhang Hui, Zhong Donglan, et al.（共 8 位作者）

期刊： Animal reproduction science（Anim Reprod Sci；ISSN 1873-2232）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-05-21；article number 108229）

PMID： 42161211

DOI： 10.1016/j.anireprosci.2026.108229

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42161211/

期刊分区： Q1（2024JIF 3.3；JIF rank 11/170）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1873-2232' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1016/j.anireprosci.2026.108229 查看出版商页面

1. 原文摘要

SET domain-containing 2 (SETD2) mediated H3K36me3 plays a pivotal role in maternal epigenetic regulation; however, its function during in vitro fertilization (IVF) remains largely unexplored. This study investigated the impact of SETD2 inhibition on yak oocyte fertilization competence. Pharmacological inhibition of SETD2 using EZM0414 significantly increased ROS levels and reduced GSH levels in yak oocytes. In parallel, it decreased the second polar body extrusion rate, increased zona pellucida thickness, and downregulated essential genes associated with sperm-oocyte interaction and oocyte activation (Zp2, Zp3, Zp4, Tle6, Wee2, Patl2). Further transcriptomic analysis of mature oocytes and fertilized zygotes using Smart-seq2 revealed that the differentially expressed genes between mature oocytes and zygotes were significantly enriched in the PI3K/AKT signaling pathway. Key survival-related genes (Pik3r1, Pik3c2b, Akt1, Akt2, Creb5, Mcl1) were markedly upregulated in zygotes, indicating activation of PI3K/AKT during fertilization. SETD2 inhibition also suppressed PI3K/AKT pathway activity at both mRNA and protein levels. Furthermore, SETD2 inhibition shifted the apoptotic balance by decreasing BCL2, increasing BAX and Caspase-3, and elevating TUNEL-positive signals in both oocytes and zygotes. Inhibition of SETD2 suppressed H3K36me3 expression in yak oocytes and zygotes. Finally, we found that inhibition of SETD2 significantly increased the rate of early embryonic arrest while reducing the blastocyst formation rate. Collectively, these findings demonstrate that SETD2 is essential for maintaining PI3K/AKT signaling, preventing apoptosis, and preserving fertilization competence in yak oocytes. This work provides new mechanistic insight into the epigenetic regulation of fertilization and offers a potential strategy for improving assisted reproductive efficiency in livestock.

2. 摘要中文翻译

SET 结构域包含蛋白 2（SETD2）介导的 H3K36me3 在母源表观遗传调控中发挥关键作用；然而其在体外受精（IVF）中的功能仍大部分未被探索。本研究探讨抑制 SETD2 对牦牛卵母细胞受精能力的影响。使用 EZM0414 药理学抑制 SETD2 显著增加牦牛卵母细胞 ROS 水平并降低 GSH 水平。同时，它降低第二极体排出率、增加透明带厚度，并下调与精卵相互作用及卵母细胞激活相关的关键基因（Zp2、Zp3、Zp4、Tle6、Wee2、Patl2）。进一步用 Smart-seq2 对成熟卵母细胞与受精卵进行转录组分析，发现二者之间的差异表达基因显著富集于 PI3K/AKT 信号通路。关键存活相关基因（Pik3r1、Pik3c2b、Akt1、Akt2、Creb5、Mcl1）在受精卵中显著上调，提示受精过程中 PI3K/AKT 被激活。抑制 SETD2 还在 mRNA 与蛋白水平抑制 PI3K/AKT 通路活性。此外，抑制 SETD2 改变凋亡平衡：BCL2 降低、BAX 与 Caspase-3 升高，并在卵母细胞与受精卵中增加 TUNEL 阳性信号。抑制 SETD2 降低牦牛卵母细胞与受精卵中 H3K36me3 表达。最后，我们发现抑制 SETD2 显著增加早期胚胎阻滞率并降低囊胚形成率。综上，这些发现证明 SETD2 对维持 PI3K/AKT 信号、防止凋亡以及保持牦牛卵母细胞受精能力至关重要。本研究为受精的表观遗传调控提供了新的机制认识，并为提高家畜辅助繁殖效率提供了潜在策略。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 牦牛卵母细胞与受精卵；SETD2（H3K36me3 writer）及其抑制剂 EZM0414。
• 研究问题： SETD2/H3K36me3 是否影响卵母细胞受精能力，其下游通路是什么。
• 主要方法： EZM0414 药理抑制 SETD2；ROS/GSH 检测；第二极体排出率与透明带厚度测量；精卵互作/卵母细胞激活相关基因 qPCR；Smart-seq2 转录组（成熟卵母细胞 vs 受精卵）；PI3K/AKT 通路 mRNA 与蛋白检测；凋亡指标（BCL2/BAX/Caspase-3/TUNEL）；发育率统计。
• 主要发现： SETD2 抑制 → ROS 升高、GSH 降低；第二极体排出率下降、透明带增厚；Zp2/Zp3/Zp4/Tle6/Wee2/Patl2 下调；PI3K/AKT 活性下降；凋亡平衡倾向促凋亡；H3K36me3 降低；早期胚胎阻滞率升高、囊胚率降低。
• 与赖氨酸甲基化的关系： 以 H3K36me3 writer 为切入，说明母源组蛋白甲基化状态如何影响受精这一非转录主导的事件（更可能通过卵母细胞质量与存活通路）。
• 为什么值得关注： 对家畜（尤其高原牦牛）辅助繁殖有直接应用价值，同时补足了 H3K36me3 在受精过程中的功能空白。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Animal Reproduction Science 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

用 SETD2 抑制剂证明 H3K36me3 通过维持 PI3K/AKT 与抗凋亡能力保障牦牛卵母细胞的受精能力。

文献 24

英文题目： SETD5 regulates leukemic initiation and infiltration in T-cell acute lymphoblastic leukemia.

中文题目： SETD5 调控 T 细胞急性淋巴细胞白血病白血病的起始与浸润

作者： Hao Mingyue, Bian Yujie, Li Mengke, et al.（共 14 位作者）

期刊： Experimental cell research（Exp Cell Res；ISSN 1090-2422）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2026-08-13；article number 115149）

PMID： 42595290

DOI： 10.1016/j.yexcr.2026.115149

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42595290/

期刊分区： Q2（2024JIF 3.5；JIF rank 106/326）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1090-2422' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： 非 OA（未检出 PMC 免费全文，Europe PMC 无 OA 记录；仅可读摘要）

全文链接： 无（需订阅）；可经 DOI 页 https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2026.115149 查看出版商页面

1. 原文摘要

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive malignancy characterized by aberrant epigenetic regulation. Although SET domain-containing 5 (SETD5) is structurally classified as a member of the histone methyltransferase family, it lacks canonical methyltransferase activity and functions primarily through nonenzymatic mechanisms. While recognized as a modulator in normal hematopoiesis, the role of SETD5 in T-ALL remains undefined. Here, we show that SETD5 contributes to efficient T-ALL initiation and progression in the models examined. Using ICN1-driven murine T-ALL models (Vav-Cre;Setd5fl/fl and Mx1-Cre;Setd5fl/fl), we show that genetic ablation of Setd5 impairs efficient leukemia initiation. In transplantation assays, Setd5 depletion reduces leukemia burden, prolongs survival, and impairs leukemic infiltration into the spleen, liver, and thymus. Mechanistically, transcriptomic profiling of Setd5-deficient CD3+ T-ALL cells reveals selective repression of transcriptional programs governing cell migration, motility, and cytoskeletal organization. Key regulators of actin cytoskeleton remodeling and extracellular matrix interaction-including Plxnb2, Mmp14, Ceacam1, and Clstn1-are among the most downregulated genes, as validated by RT-qPCR. Furthermore, SETD5 knockdown in the human T-ALL cell lines Jurkat and MOLT-4 results in a marked reduction in proliferation and migration. Our findings demonstrate that SETD5 contributes to T-ALL progression by regulating transcriptional programs that contribute to leukemic cell migration and infiltration, suggesting that SETD5-associated transcriptional programs warrant further investigation as potential vulnerabilities in T-ALL.

2. 摘要中文翻译

T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种以表观遗传调控异常为特征的侵袭性恶性肿瘤。尽管 SET 结构域包含蛋白 5（SETD5）在结构上被归类为组蛋白甲基转移酶家族成员，但它缺乏经典甲基转移酶活性，主要通过非酶机制发挥作用。虽然它被认为是正常造血的调节因子，但 SETD5 在 T-ALL 中的作用仍不明确。本研究表明，在所检测的模型中，SETD5 促进 T-ALL 的有效起始与进展。使用 ICN1 驱动的鼠源 T-ALL 模型（Vav-Cre;Setd5fl/fl 与 Mx1-Cre;Setd5fl/fl），我们证明 Setd5 基因敲除削弱白血病的高效起始。在移植实验中，Setd5 缺失降低白血病负荷、延长生存，并削弱白血病向脾、肝与胸腺的浸润。机制上，对 Setd5 缺陷 CD3+ T-ALL 细胞的转录组分析显示，调控细胞迁移、运动与细胞骨架组织的转录程序被选择性抑制。肌动蛋白骨架重塑与细胞外基质相互作用的关键调控因子——包括 Plxnb2、Mmp14、Ceacam1 与 Clstn1——属于下调最显著的基因，并经 RT-qPCR 验证。此外，在人 T-ALL 细胞系 Jurkat 与 MOLT-4 中敲低 SETD5 导致增殖与迁移显著降低。本研究表明 SETD5 通过调控参与白血病细胞迁移与浸润的转录程序促进 T-ALL 进展，提示 SETD5 相关转录程序值得作为 T-ALL 的潜在脆弱点进一步研究。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： ICN1 驱动的小鼠 T-ALL 模型（Vav-Cre;Setd5fl/fl、Mx1-Cre;Setd5fl/fl）与人 T-ALL 细胞系 Jurkat、MOLT-4。
• 研究问题： SETD5 在 T-ALL 起始与浸润中是否必需，其作用是否依赖经典甲基转移酶活性。
• 主要方法： 两个条件敲除小鼠模型的白血病起始与生存分析；移植实验（负荷、生存、器官浸润）；Setd5 缺陷 CD3+ T-ALL 细胞转录组；RT-qPCR 验证候选基因；人细胞系 SETD5 敲低后的增殖与迁移实验。
• 主要发现： Setd5 敲除削弱白血病起始；移植后负荷降低、生存延长、脾/肝/胸腺浸润减少；转录组显示迁移、运动、骨架组织程序被抑制，Plxnb2/Mmp14/Ceacam1/Clstn1 下调最显著；人细胞系敲低后增殖与迁移下降。
• 与赖氨酸甲基化的关系： SETD5 是一个“结构上属 KMT 家族但无经典催化活性”的蛋白——本文正是利用这一点，强调非酶性表观调控因子的功能，与 KDM5B-NTT 一文共同构成本月“催化非依赖”主题。
• 为什么值得关注： 为 T-ALL 提供新的可干预节点（迁移/浸润程序），并再次提醒：把 KMT 家族成员简单等同于甲基转移酶活性可能错失其真实功能。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

补充说明：Experimental Cell Research 该文未检出 PMC 免费全文（Europe PMC 无 OA 记录），本次仅基于 PubMed 摘要解读。

5. 一句话评价

证明无经典催化活性的 SETD5 通过迁移/浸润转录程序促进 T-ALL，属“KMT 家族非酶功能”的又一例证。

文献 25

英文题目： KDM3A Modulates Biological Processes in Osteoarthritis Cell Models Via the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway.

中文题目： KDM3A 通过 Wnt/β-连环蛋白信号通路调节骨关节炎细胞模型中的生物学过程

作者： Fu Yang, Yi Shixiong, Peng Qifeng, et al.（共 5 位作者）

期刊： Cartilage（Cartilage；ISSN 1947-6043）

发表时间： 2026（PubMed 收录日 2025-06-21；页码 771-782）

PMID： 40542702

DOI： 10.1177/19476035251344878

PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40542702/

期刊分区： Q2（2024JIF 2.7；JIF rank 36/139）

分区核验来源： 数据来自2025年（2024JIF），通过ISSN '1947-6043' 精确匹配高质量杂志参考目录；按照用户要求判断为高质量杂志。

OA 状态： OA／可合法访问全文（PMC 免费全文：PMC12182557；Europe PMC 标记 isOpenAccess = Y）

全文链接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12182557/

1. 原文摘要

BackgroundOsteoarthritis (OA) is a chronic disease that seriously affects human health. Although biomarkers are vital to the discovery and therapy of OA, current research on OA-specific biomarkers remains limited, indicating a need for further expansion of this field of study.MethodsIn this study, differential genes in OA patients and normal samples in Genomics Expression Omnibus (GEO) database were analyzed for signaling pathway enrichment. Then, Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) combined with Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) analysis was used to obtain key genes associated with OA diagnosis, including BCL6 co-repressor (BCOR), Coiled-Coil Domain Containing 59 (CCDC59), Jun Proto-Oncogene (JUN), Lysine Demethylase 3A (KDM3A), L3MBTL Histone Methyl-Lysine Binding Protein 4 (L3MBTL4) and Zinc Finger Protein 292 (ZNF292). Finally, the role of KDM3A in OA cell model was verified by constructing KDM3A overexpression and silencing cell lines.ResultsIt was found that overexpression of KDM3A significantly downregulated β-catenin expression compared with the oe-NC group, thus affecting a series of biological processes in the OA cell model, specifically, increasing antioxidant capacity, reducing levels of inflammatory factors, and inhibiting extracellular matrix degradation.ConclusionThis study not only provided six key target genes for OA but also revealed the important role of KDM3A in OA, providing a reference for gene targeted therapy for OA patients.

2. 摘要中文翻译

背景： 骨关节炎（OA）是严重影响人类健康的慢性疾病。尽管生物标志物对 OA 的发现与治疗至关重要，但目前针对 OA 特异性生物标志物的研究仍有限，表明该领域需要进一步拓展。方法：本研究分析了 GEO 数据库中 OA 患者与正常样本的差异基因并进行信号通路富集。随后使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）结合最小绝对收缩与选择算子（LASSO）分析，获得与 OA 诊断相关的关键基因，包括 BCL6 共抑制因子（BCOR）、卷曲螺旋结构域包含蛋白 59（CCDC59）、Jun 原癌基因（JUN）、赖氨酸去甲基化酶 3A（KDM3A）、L3MBTL 组蛋白甲基赖氨酸结合蛋白 4（L3MBTL4）与锌指蛋白 292（ZNF292）。最后通过构建 KDM3A 过表达与沉默细胞系验证 KDM3A 在 OA 细胞模型中的作用。结果：与 oe-NC 组相比，KDM3A 过表达显著下调 β-连环蛋白表达，从而影响 OA 细胞模型中的一系列生物学过程，具体表现为抗氧化能力增强、炎症因子水平降低以及细胞外基质降解受抑。结论：本研究不仅为 OA 提供了六个关键靶基因，还揭示了 KDM3A 在 OA 中的重要作用，为 OA 患者的基因靶向治疗提供了参考。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： GEO 数据集 GSE114007（20 例 OA vs 18 例正常）+ OA 细胞模型；KDM3A（H3K9me2/me1 去甲基化酶）与 β-catenin。
• 研究问题： OA 的关键诊断基因有哪些，KDM3A 在 OA 细胞模型中通过何种通路发挥作用。
• 主要方法： 差异表达分析（DESeq2）+ GO/KEGG + GSEA；WGCNA 联合 LASSO 筛选诊断基因；KDM3A 过表达/沉默细胞系；β-catenin 与抗氧化、炎症因子、ECM 降解指标检测。
• 主要发现： 筛出 BCOR、CCDC59、JUN、KDM3A、L3MBTL4、ZNF292 六个候选基因；KDM3A 过表达下调 β-catenin，增强抗氧化能力、降低炎症因子、抑制 ECM 降解。
• 与赖氨酸甲基化的关系： KDM3A（JMJD1A）是 H3K9me1/2 去甲基化酶；本文仅在 OA 语境中把它作为候选生物标志物并做初步功能验证，Kme 机制层面较浅（未测 H3K9 甲基化状态或靶基因位点）。
• 为什么值得关注： 价值主要在“生物信息学筛出 KDM3A 作为 OA 候选靶点”，可作为后续机制研究的起点；Kme 机制深度有限，故推荐等级为 C。

4. 全文精读分析

• 研究背景： OA 缺乏早期诊断标志物；表观遗传调控（含组蛋白甲基化）在软骨退变中被认为重要，但缺乏系统性筛选。
• 核心科学问题： 能否用 WGCNA+LASSO 从公共转录组中筛出 OA 诊断相关基因，并验证其中 KDM3A 的功能。
• 研究设计： GSE114007 差异表达 + 功能富集 + GSEA → WGCNA 模块 → LASSO 降维 → 六基因候选 → KDM3A 过表达/沉默细胞模型功能验证（β-catenin、抗氧化、炎症、ECM）。
• 关键实验和证据链： 2585 个差异基因（1319 上调、1266 下调），富集于 ECM 组织、胶原结合、ECM-受体相互作用与 PI3K-Akt；WGCNA+LASSO 得六个候选基因；KDM3A 过表达使 β-catenin 显著下调，并伴抗氧化能力升高、炎症因子降低、ECM 降解受抑。
• 主要结论： KDM3A 通过影响 β-catenin 参与 OA 细胞模型的抗氧化、抗炎与 ECM 保护过程，可作为 OA 候选靶点。
• 整体科研逻辑： 公共数据筛选（生信）→ 候选基因 → 单基因功能验证 → 提出治疗参考。属于“生信驱动 + 初步验证”的常规范式。
• 创新点： 首次把 KDM3A 与 L3MBTL4（methyl-lysine reader）同时纳入 OA 候选基因集，提示 OA 中甲基化读写两端的潜在参与。
• 局限性： 仅细胞模型（无动物/人软骨外植体验证）；未检测 H3K9 甲基化水平或 KDM3A 的染色质占据，机制环节缺失；KDM3A 过表达下调 β-catenin 的方向性与此前部分文献相反，需独立重复；WGCNA/LASSO 依赖单一数据集（n=38），过拟合风险较高。
• 对后续研究的启发： 若要推进，需在软骨细胞/外植体中做 KDM3A 敲低 + H3K9me2 ChIP 与 β-catenin 通路读数，并验证 L3MBTL4 作为 reader 的贡献。

5. 一句话评价

用 WGCNA+LASSO 从公共数据中筛出 KDM3A 与 L3MBTL4 等 OA 候选基因，并初步证明 KDM3A 经 β-catenin 影响软骨细胞表型。

三、本月重点趋势总结

3.1 非组蛋白赖氨酸甲基化：仍是“稀缺品”，但每出现即指向通路级调控

25 篇 Q1/Q2 文献中，仅 2 篇以非组蛋白底物为核心：SET7 催化 IRF3 K98 单甲基化（文献 1，PNAS）与 SETDB1 甲基化 RNA 解旋酶 DDX5（文献 2，Autophagy）。两者的共同点是：

• 位点鉴定依赖“候选 writer + 质谱/位点突变 + 甲基化特异读数”三件套，而非无假设的大规模筛查；
• 甲基化事件的生物学意义直接落在“通路强度调节”上（IRF3 的磷酸化/二聚化阈值；DDX5-METTL3/14 复合物组装），而不是“有无修饰”的二元开关；

这说明非组蛋白甲基化研究的瓶颈已从“发现位点”转移到“给出可验证的功能读数”。对以 pan-methyllysine 富集/质谱为核心的方法学路线（本组 C29/甲基化蛋白质组学方向）而言，真正的竞争点在于下游功能验证的通量与特异性，而非位点数量。

3.2 肿瘤免疫微环境成为 Kme 研究最强的出口（本月 6 篇）

趋势判断：“组蛋白/非组蛋白甲基化 → 趋化因子或 dsRNA → 免疫细胞空间格局”已成为 Kme 论文最容易获得高影响力发表的叙事结构。其中“viral mimicry（重复元件-dsRNA）”与“髓系抑制细胞募集”是两条最热的中间环节。

3.3 抑制剂研发：从 SAM 竞争走向变构与选择性

本月两篇药物学工作代表了两种不同策略：

• 变构、追求同源蛋白选择性：C36 结合 EZH2 的 SAL/SRM/I-SET 与 EED-WD40 交界口袋，实现 EZH2 选择性而不抑制 EZH1，从而规避 EZH1 相关的血液毒性（文献 10，Adv Sci）；
• 底物竞争、追求亚型覆盖：TNG917 为组蛋白底物竞争性 EHMT1/2 双抑制剂，口服有效、与 anti-PD-1 联用可产生完全且持久的消退并建立免疫记忆（文献 11，Cancer Res）。

同时 KDM4 家族抑制剂 QC6352（文献 8）与 ML324/GSK-J4/JIB-04（文献 16）提示：eraser 方向的药物证据仍以“泛家族抑制剂 + 表型”为主，缺乏亚型选择性工具，这既是机会也是当前结论外推的主要限制。

3.4 “催化非依赖功能”成为反复出现的主题

本月出现两篇明确挑战“KMT/KDM = 酶活”假设的论文：

• KDM5B-NTT 缺失 JmjN 催化域，仍通过 PHD 结合 H3K4me3 活跃启动子，且过表达后 H3K4me3 升高、迁移/侵袭增强（文献 5，IJMS）；
• SETD5 结构上属 KMT 家族但无经典催化活性，通过迁移/浸润转录程序促进 T-ALL（文献 24，Exp Cell Res）。

与之呼应的是 reader 层面的结构功能学：EHMT1 ANKR 域 56 个变异中仅 2 个落在 methyl-lysine 芳香笼附近，80% 的 VUS 可借“稳定性 + methyl-lysine 结合”双读数重分类（文献 12，Hum Mol Genet）；植物 H3K27me3 reader LHP1 则被证明可经 IDR 结合新生 pre-mRNA 来“刹车”转录（文献 15，PNAS）。

实践含义： 在筛选/评估 KMT、KDM 靶向工具（抑制剂、降解剂、抗体、探针）时，若仅以催化活性为读数，可能系统性地漏掉 scaffold/reader 功能带来的表型，反之亦然。

3.5 发育与生殖：H3K9me3/H3K36me3 的“时间窗”价值

猪胚胎 ZGA 期 SETDB1 通过 H3K9me3/H3K9ac 平衡与 DNA 损伤应答守护基因组完整性（文献 20）；牦牛卵母细胞中 SETD2/H3K36me3 经 PI3K/AKT 维持受精能力（文献 23）；狨猴 SETD1A 移码品系首次把 H3K4me3 writer 与精神分裂症风险放到灵长类活体平台（文献 21）。三者共同点是修饰酶在特定发育窗口内不可替代，而成熟体细胞中常可被代偿——这对“KMT 抑制剂的安全性窗口”评估有直接提示。

3.6 非肿瘤疾病与代谢：Kme 正在向“可干预的生理学”扩散

本月非肿瘤方向达 8 篇：脂肪细胞 Kdm2a 缺失 → 铁死亡相关特征与肥大性重塑（文献 22，J Lipid Res）；SETDB1-DDX5-m6A → 脂自噬与肝脂肪变性（文献 2，Autophagy）；lncRNA-PA1-MLL3/4-H3K4me1 → AKI 增强子重编程（文献 13）；阿奇霉素经 SETD1B/H3K4me3 缓解儿童感染后喘息（文献 18，Pediatr Res）；KDM3A/β-catenin 与骨关节炎（文献 25）；水稻 OsSET37/H3K36me3 与种子活力（文献 19）；拟南芥 LHP1（文献 15）；以及 EHMT1 变异致 Kleefstra 综合征（文献 12）。

值得注意的是，这类研究普遍使用条件敲除小鼠或临床队列 + 体外回补，机制深度常优于肿瘤细胞系研究；但其“甲基化位点—靶基因”因果链往往依赖相关标志，缺少位点特异性敲入/敲除（如 K→R 或 K→Q 突变）的终局验证。

3.7 值得追踪的团队与技术路线

四、待核验或排除文献

4.1 待核验文献（主题相关但期刊分区无法核验，共 9 篇）

按用户规则：无法通过 ISSN/eISSN 在《高质量杂志参考目录》中匹配到分区者，不得列入高质量推荐清单，只能列于此处；本节不作全文精读，仅给出相关性说明。

4.2 明确排除文献（共 39 篇）

以下文献被检索式命中，但按排除标准剔除。列出以便复核（题目截断显示，完整题目可据 PMID 在 PubMed 检索）。

4.3 需要说明的判定细节

1. 缩写歧义是本主题检索最大的假阳性来源：本月 KMT 被用于 ketogenic metabolic therapy（2 篇）、KDM 被用于 Klemera-Doubal method 生物年龄（6 篇）、kMT 被用于 kinetochore-microtubule（1 篇）、CHD 被用于 chromodomain helicase 蛋白名（2 篇）、SLC25A45 属三甲基赖氨酸转运体家族（1 篇）。建议后续检索式加入 NOT (“ketogenic”[Title/Abstract] OR “biological age”[Title/Abstract]) 等负向限定。
2. 预印本一律排除（本月 5 篇：bioRxiv 2 篇、medRxiv 3 篇），其中 medRxiv 的 CBX1 相关综合征家系报告（PMID 42856643）与本组 Cbx1/HP1β chromodomain 方向高度相关，建议人工追踪其正式发表版本。
3. 综述一律排除（本月 7 篇），包括 NSD 家族（PMID 42794546）、KMT2D（42754127）、HKMT 降解剂（42542162）等高质量综述；若需要背景材料，建议单独建立“综述库”而不混入月度原创文献清单。
4. 撤稿文献：PMID 42742279（Vet Sci，SMYD2 与造血干细胞）已在 PubMed 标记 RETRACTED，不予纳入。
5. OA 判定口径：以 PubMed 记录中的 PMC ID 为主判据（有 PMC 即视为可合法访问全文），并以 Europe PMC isOpenAccess 作为补充标注；本报告不对“出版社网站是否免费”做逐篇人工确认，故个别“非 OA”文献可能存在出版社限时免费，读者可自行经 DOI 页核验。

五、最终质量检查

已知限制（需人工复核）

1. 4 篇文献（PMID 42640792、42087801、42743280、42710869）PMC 有免费全文，但出版社不允许 XML 全文分发，本次流程未能抓取正文，仅做摘要层面解读——这是本报告最主要的深度缺口。
2. 全文分析基于 PMC XML 的 Results / Discussion / Methods 段落摘要（每段截断约 900 字符），并非逐句通读，个别实验细节（重复数、统计方法、补充图）可能未覆盖。
3. 期刊分区为“2024JIF + 当年度 Quartile”口径；若投稿/考核使用中科院分区，请按机构分区表二次核对。
4. 覆盖窗口为自然月 2026-09；10 月 1–21 日新收录的文献不在本期范围，将在 2026-10 期报告中处理。