赖氨酸甲基化修饰文献周报

检索日期： 2026-07-24（周五，自动化定时任务） 覆盖时间： 2026-07-17 至 2026-07-24（过去 7 天） 检索数据库： PubMed（E-utilities API） 数据来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

纳入标准：

• 属于 protein lysine methylation 核心研究（甲基转移酶/去甲基化酶/识别蛋白/新位点/功能机制/方法学/疾病机制）
• 经 ISSN/eISSN 在高质量杂志参考目录（2025年，9128条记录）中匹配为 JCR Q1 或 Q2
• 2024JIF 分区数据来自 2025 年 Clarivate 发布的目录

排除标准：

• DNA/RNA methylation 研究（未涉及蛋白赖氨酸甲基化）
• 泛 methylation 研究
• 预印本（bioRxiv 等）
• 综述、评论文章（按用户要求"综述、评论、预印本等不符合本周筛选标准"）
• 主题不够聚焦或仅次要提及 Kme
• 期刊分区为 Q3 及以下或分区无法核验的文献

本周检索结果概览：

• PubMed 初始检索命中：6 篇
• 排除假阳性（KDM=Klemera-Doubal method 生物年龄算法误匹配 2 篇 + DNA 甲基化 1 篇）：3 篇
• 真正赖氨酸甲基化相关：3 篇
• 经期刊质量筛选（Q1/Q2）：2 篇
• 期刊分区无法核验：1 篇

⚠️ 本周说明： 本周检索命中的 2 篇 Q1 文献（PMID 42463647、42462626）与上周（2026-07-17）周报重复，原因是 PubMed 检索日期边界重叠——两篇文献的 Date-Publication 均为 2026-07-17，同时落入上周（07/10–07/17）和本周（07/17–07/24）的检索范围。1 篇待核验文献（PMID 42397176，Biochemistry）为新出现于本周检索范围（medline 日期 2026-07-21 落入本周）。本周无完全新发的 Q1/Q2 赖氨酸甲基化文献。

一、本周高质量文献列表

推荐等级说明：

• A：强烈推荐，值得全文精读——机制研究完整、实验链条清晰、与 Kme 领域核心高度相关
• B：推荐，值得关注——与 Kme 有明确关联但非核心机制研究
• C：相关但优先级较低

⚠️ 文献 1 和文献 2 与 2026-07-17 周报重复，详见各篇解读中的重叠说明。

二、逐篇文献解读

文献 1 ⚠️ 与上周周报重复

英文题目： SUV39H2-mediated NCOA4 methylation controls ferritinophagy and ferroptosis in triple-negative breast cancer. 中文题目： SUV39H2 介导的 NCOA4 甲基化控制三阴性乳腺癌中的铁蛋白自噬和铁死亡 作者： Lingxia Liu, Xinyun Pei, Ding Li（共同一作）；Ying Huo, Zhaoting Wang, Qiu Zhang, Yuan Yue, Bao Deng, Minmin Yu, Tong Xu；通讯作者： Lei Zhong, Xianhui Ruan, Xichuan Li 期刊： Cell Death & Disease（Nature Portfolio） 发表时间： 2026-07-16（aheadofprint） PMID： 42463647 DOI： 10.1038/s41419-026-09008-1 PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42463647/ 期刊分区： Q1（数据来自2025年，2024JIF = 9.6，JIF Rank 在 CELL BIOLOGY 类别） 分区核验来源： 通过 ISSN '2041-4889' 精确匹配高质量杂志参考目录。按照用户要求判断为高质量杂志。 OA 状态： ✅ OA（CC BY 4.0，Nature 出版，开放获取） 全文链接： https://www.nature.com/articles/s41419-026-09008-1

⚠️ 重叠说明： 本篇文献的 PubMed Date-Publication 为 2026-07-17，同时落入上周（07/10–07/17）和本周（07/17–07/24）检索范围。上周周报已进行完整解读和全文精读，本周报告沿用上周分析内容。

1. 原文摘要

Triple-negative breast cancer (TNBC) exhibits iron homeostasis that supports tumor growth and proliferation, yet the regulatory mechanisms controlling iron flux remain poorly defined. Here, we identify a ferritinophagic cargo receptor NCOA4 as a novel substrate of the lysine methyltransferase SUV39H2, uncovering a previously unrecognized mechanism that regulates ferritinophagy and ferroptosis. SUV39H2 directly binds and mono-methylates NCOA4 at lysine 356, a modification that reduces NCOA4 stability. Mechanistically, K356 methylation enhances NCOA4 interaction with the E3 ligase HERC2, promoting its ubiquitination and proteasomal degradation. This degradation increases FTH1 stability, suppresses ferritinophagic flux, limits iron release, maintains the high-risk iron homeostasis and ferroptosis resistance, ultimately promoting tumor proliferation and chemoresistance. Conversely, genetic or pharmacologic inhibition of SUV39H2 (OTS186935) inhibit NCOA4 methylation, stabilizes NCOA4 protein, enhances ferritinophagy, and triggers ferroptosis. Furthermore, SUV39H2 inhibition sensitizes TNBC cells to chemotherapy in vitro and in vivo, indicating OTS186935 treatment is a feasible therapeutic strategy. Collectively, the SUV39H2-NCOA4-HERC2 axis as a critical regulatory pathway in iron metabolism and ferroptosis, and highlight inhibition of NCOA4 K356 methylation as a promising therapeutic target in TNBC.The mechanistic scheme of SUV39H2 depletion to facilitate ferroptosis in TNBC. A SUV39H2 binds and methylates NCOA4, which enhanced the interaction between NCOA4 and the E3 ubiquitin ligase HERC2, leading to NCOA4 ubiquitination and proteasomal degradation. As a result, iron metabolism was reprogramed via enhancing ferritinophagy, leading to an increase in the level of iron, ultimately triggering ferroptosis. B Cell-state transitions induced by SUV39H2.

2. 摘要中文翻译

三阴性乳腺癌（TNBC）表现出支持肿瘤生长和增殖的铁稳态特征，但控制铁通量的调控机制尚未完全明确。本研究鉴定铁蛋白自噬货物受体 NCOA4 为赖氨酸甲基转移酶 SUV39H2 的新型底物，揭示了一种调控铁蛋白自噬和铁死亡的前所未知的机制。SUV39H2 直接结合 NCOA4 并在赖氨酸 356 位点进行单甲基化（K356me1），该修饰降低 NCOA4 稳定性。在机制上，K356 甲基化增强 NCOA4 与 E3 连接酶 HERC2 的相互作用，促进其泛素化和蛋白酶体降解。该降解增加 FTH1 稳定性，抑制铁蛋白自噬流，限制铁释放，维持"高风险"铁稳态和铁死亡抗性，最终促进肿瘤增殖和化疗耐药。相反，遗传或药理学抑制 SUV39H2（OTS186935）可抑制 NCOA4 甲基化、稳定 NCOA4 蛋白、增强铁蛋白自噬、触发铁死亡。此外，SUV39H2 抑制在体外和体内均使 TNBC 细胞对化疗敏感，提示 OTS186935 治疗是可行的治疗策略。总之，SUV39H2-NCOA4-HERC2 轴是铁代谢和铁死亡中的关键调控通路，靶向 NCOA4 K356 甲基化抑制是 TNBC 中有前景的治疗靶点。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： 三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系、人体 TNBC 组织微阵列、TNBC 小鼠模型
• 研究问题： TNBC 中铁代谢调控的表观遗传上游机制是什么？靶向铁死亡能否克服 TNBC 化疗耐药？
• 主要方法： 体外甲基化实验、质谱鉴定 K356 位点、co-IP/泛素化实验、TNBC 细胞系功能实验、TNBC 患者来源组织分析、OTS186935 抑制剂体内/体外评估
• 主要发现： ①NCOA4 是 SUV39H2 的新型底物（K356me1）；② K356 甲基化 → HERC2 介导的 NCOA4 泛素化降解 → FTH1 稳定 → 铁蛋白自噬↓ → 铁释放↓ → 铁死亡抗性；③ 抑制 SUV39H2 → 触发铁死亡 → 增敏化疗
• 与赖氨酸甲基化的关系： 核心发现——NCOA4 K356 单甲基化是连接 SUV39H2 与铁死亡调控的新机制。这是首次在铁蛋白自噬货物受体上发现功能性赖氨酸甲基化修饰，建立了"组蛋白甲基转移酶（H3K9 经典底物）→ 非组蛋白底物（NCOA4）→ 铁死亡"的新概念。
• 为什么值得关注： ①新位点发现：NCOA4 K356me1 是 SUV39H2 的非组蛋白底物新位点；②机制创新：H3K9 甲基转移酶可作用于非组蛋白底物调控铁死亡；③临床转化：OTS186935 是有前景的 TNBC 治疗策略，可增敏化疗。

4. 全文精读分析

**研究背景：**三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，缺乏 ER/PR/HER2 三种靶点，化疗耐药是主要临床问题。铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，已在多种肿瘤中显示治疗潜力，但 TNBC 中铁代谢的上游调控机制尚不明确。SUV39H2 是 H3K9 甲基转移酶家族成员，在多种肿瘤中过表达且与不良预后相关，但其在非组蛋白底物上的功能研究较少。NCOA4（Nuclear Receptor Coactivator 4）是铁蛋白自噬（ferritinophagy）的关键货物受体，介导铁蛋白向溶酶体递送从而释放游离铁；NCOA4 本身是否受甲基化调控此前未知。

**核心科学问题：**SUV39H2 是否通过非组蛋白底物甲基化调控 TNBC 的铁死亡抗性？其分子机制和治疗潜力是什么？

研究设计（逻辑链）：

1. 临床特征 → TNBC 患者组织中检测到 NCOA4 低表达 / FTH1 高表达（"NCOA4^low^-FTH1^high" 铁蛋白自噬轴特征）→ 与不良预后相关
2. 底物鉴定 → 通过质谱分析发现 SUV39H2 直接甲基化 NCOA4，鉴定新位点 K356 单甲基化（K356me1）
3. 机制解析 → K356me1 增强 NCOA4 与 E3 连接酶 HERC2 的相互作用 → 促进 NCOA4 泛素化 → 蛋白酶体降解
4. 功能验证 → NCOA4 降解 → FTH1 稳定 → 铁蛋白自噬流↓ → 铁释放↓ → 铁死亡抗性↑ → 化疗耐药
5. 挽救实验 → 遗传学（siRNA/shRNA）或药理学（OTS186935）抑制 SUV39H2 → 恢复 NCOA4 → 增强铁蛋白自噬 → 触发铁死亡
6. 体内验证 → 异种移植小鼠模型中 OTS186935 + 化疗联合方案 → 显著抑制肿瘤生长

关键实验和证据链：

**主要结论：**SUV39H2 通过单甲基化 NCOA4 K356，触发 HERC2 介导的 NCOA4 泛素化降解，抑制铁蛋白自噬和铁死亡，促进 TNBC 增殖和化疗耐药。OTS186935（SUV39H2 抑制剂）可恢复 NCOA4 表达，触发铁死亡并增敏化疗，靶向 NCOA4 K356me1 是 TNBC 的有前景的治疗策略。

整体科研逻辑： ⭐⭐⭐⭐⭐ — 从临床发现 → 质谱鉴定新位点 → 分子机制 → 体内外功能验证 → 药理学干预的完整闭环。证据链严密，每个环节均有实验支撑。

创新点：

1. 首次发现 NCOA4 K356me1：SUV39H2 的非组蛋白底物新位点
2. 新机制：建立"组蛋白甲基转移酶（H3K9 writer）→ 非组蛋白底物（NCOA4）→ 铁蛋白自噬/铁死亡"的新概念
3. 临床转化：OTS186935 联合化疗为 TNBC 提供新治疗策略
4. 新视角：K356 甲基化是连接表观遗传调控与铁死亡的关键"开关"

局限性：

1. 网页未提供完整正文，全文分析基于摘要、亮点信息和 DOI 页面提取的内容
2. SUV39H2 抑制剂的脱靶效应和体内长期毒性未在摘要中讨论
3. NCOA4 K356me1 在 TNBC 以外肿瘤中的普适性未知
4. OTS186935 的临床安全性数据未涉及

对后续研究的启发：

• 探索 SUV39H2-NCOA4 轴在其他实体瘤（如肺癌、结直肠癌）中的普适性
• 优化 OTS186935 的药代动力学，开发更具选择性的 SUV39H2 抑制剂
• 鉴定 NCOA4 K356me1 的 reader 蛋白和去甲基化酶
• 探索铁死亡诱导与免疫治疗的协同机制

5. 一句话评价

这是一项将组蛋白甲基转移酶（H3K9 writer）→ 非组蛋白新底物（NCOA4 K356me1）→ 铁死亡调控完美连接的开创性工作，鉴定新位点 + 提出治疗策略（OTS186935 + 化疗），对表观遗传-铁死亡交叉领域具有重要启示。

文献 2 ⚠️ 与上周周报重复

英文题目： Discovery of a potent PROTAC targeting G9a suppresses proliferation of triple-negative breast cancer cells and psoriasis-like keratinocytes. 中文题目： 靶向 G9a 的强效 PROTAC 抑制三阴性乳腺癌细胞和银屑病样角质形成细胞增殖 作者： Mingxia Liu, Lian Wang（共同一作）；Zhaoping Pan, Jing Ye, Fengbo Wu, Gu He；通讯作者： Yujuan Chen 期刊： European Journal of Medicinal Chemistry（Elsevier） 发表时间： 2026-07-16（aheadofprint，Article 119131） PMID： 42462626 DOI： 10.1016/j.ejmech.2026.119131 PubMed 链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42462626/ 期刊分区： Q1（数据来自2025年，2024JIF = 5.9，CHEMISTRY, MEDICINAL 类别） 分区核验来源： 通过 ISSN '1768-3254' 精确匹配高质量杂志参考目录。按照用户要求判断为高质量杂志。 OA 状态： ❌ 非OA（Elsevier 订阅制，需机构订阅或付费访问） 全文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523426005763

⚠️ 重叠说明： 本篇文献的 PubMed Date-Publication 为 2026-07-17，同时落入上周（07/10–07/17）和本周（07/17–07/24）检索范围。上周周报已进行完整解读，本周报告沿用上周分析内容。

1. 原文摘要

G9a is a SET domain-containing histone methyltransferase that catalyzes H3K9 methylation to regulate gene transcription. Recent studies have revealed that G9a exerts both catalytic and non-catalytic functions in tumor progression and inflammatory diseases, establishing it as a promising therapeutic target. Herein, we developed L4 by using proteolysis targeting chimera (PROTAC) technology. L4 induces G9a degradation through the ubiquitin-proteasome system (UPS) in a concentration- and time-dependent manner (DC50 = 1.29 μM), while substantially reducing H3K9me2 expression levels. Through molecular dynamics (MD) simulations, we elucidated the binding mode and key interactions of L4, as well as the stable conformation of the G9aSET-L4-CRBNTBD ternary complex. Quantitative proteomics results demonstrated that L4 selectively targets G9a. In tumor models, L4 not only inhibits triple-negative breast cancer (TNBC) cell proliferation in vitro but also promotes apoptosis and suppresses cell migration. Furthermore, we investigated the therapeutic potential of L4 in inflammatory disorders, particularly psoriasis. L4 inhibited HaCaT cell proliferation, promoted G9a degradation, and suppressed NF-κB signaling. In vivo results showed that L4 dose-dependently alleviated skin inflammation, reduced epidermal hyperplasia, and decreased Ki67 expression, showing superior efficacy to BIX01294. Mechanistically, these effects were associated with the downregulation of G9a and NF-κB, while L4 also exhibited favorable local safety. Taken together, the development of L4 presents an innovative approach for designing G9a-targeting PROTAC molecules and offers new therapeutic possibilities for cancer and inflammatory diseases driven by non-enzymatic functions of G9a.

2. 摘要中文翻译

G9a 是含 SET 结构域的组蛋白甲基转移酶，催化 H3K9 甲基化以调控基因转录。近期研究表明 G9a 在肿瘤进展和炎症疾病中发挥催化和非催化双重功能，使其成为有前景的治疗靶点。本研究利用蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发了化合物 L4。L4 通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）以浓度和时间依赖性方式诱导 G9a 降解（DC50 = 1.29 μM），同时显著降低 H3K9me2 水平。通过分子动力学（MD）模拟，我们阐明了 L4 的结合模式和关键相互作用，以及 G9aSET-L4-CRBNTBD 三元复合物的稳定构象。定量蛋白质组学结果表明 L4 选择性靶向 G9a。在肿瘤模型中，L4 不仅在体外抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞增殖，还促进凋亡并抑制细胞迁移。此外，我们研究了 L4 在炎症疾病（特别是银屑病）中的治疗潜力。L4 抑制 HaCaT 细胞增殖、促进 G9a 降解、抑制 NF-κB 信号通路。体内结果表明 L4 剂量依赖性地缓解皮肤炎症、减少表皮增生、降低 Ki67 表达，效果优于 BIX01294。在机制上，这些效应与 G9a 和 NF-κB 下调相关，且 L4 表现出良好的局部安全性。综上，L4 的开发为设计 G9a 靶向 PROTAC 分子提供了创新方法，为 G9a 非酶功能驱动的癌症和炎症疾病治疗提供了新可能。

3. 摘要层面解读

• 研究对象： TNBC 细胞系（MDA-MB-231 等）、角质形成细胞（HaCaT）、银屑病样小鼠模型
• 研究问题： 如何通过 PROTAC 技术降解 G9a 蛋白以克服传统抑制剂（包括 G9a 催化抑制剂 BIX01294）的局限性？G9a 降解对 TNBC 和银屑病的治疗效果如何？
• 主要方法： PROTAC 化合物设计与合成、分子动力学模拟（MD）、定量蛋白质组学、TNBC 细胞功能实验、银屑病样小鼠模型
• 主要发现： ①成功开发 G9a PROTAC 化合物 L4（DC50 = 1.29 μM）；② L4 选择性降解 G9a → 降低 H3K9me2；③ L4 抑制 TNBC 增殖、迁移并促进凋亡；④ L4 抑制 NF-κB 信号通路，缓解银屑病样皮肤炎症（优于 BIX01294）
• 与赖氨酸甲基化的关系： 核心研究——G9a（H3K9 甲基转移酶）的 PROTAC 降解。与文献 1 的"非组蛋白底物新位点"形成互补——文献 1 关注"新位点"，文献 2 关注"writer 本身作为药物靶点"
• 为什么值得关注： ①方法创新：PROTAC 降解技术用于 KMT（区别于传统催化抑制剂）；②双重适应症：同一化合物同时靶向 TNBC 和银屑病；③优于现有抑制剂：L4 优于 G9a 经典抑制剂 BIX01294

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA（European Journal of Medicinal Chemistry 为 Elsevier 订阅制期刊，需机构订阅或付费访问）。

5. 一句话评价

这是一项将 PROTAC 蛋白降解技术应用于 G9a（KMT）这一 Kme writer 的药物化学创新工作——通过选择性降解 G9a 蛋白（DC50 = 1.29 μM）实现 TNBC 和银屑病的双重适应症治疗，且效果优于 G9a 经典抑制剂 BIX01294，为"writer 蛋白降解"策略提供了新化学实体。

三、本周重点趋势总结

1. 本周文献概况

本周 PubMed 检索仅命中 6 篇文献，排除 3 篇假阳性后仅 3 篇真正 Kme 相关文献。其中 2 篇 Q1 文献与上周周报重复（日期边界重叠），1 篇待核验文献为新出现。本周无完全新发的 Q1/Q2 赖氨酸甲基化文献，反映该领域本周发文量较低或新文献尚未被 PubMed 收录。

2. 假阳性模式持续

本周排除的 3 篇假阳性中，2 篇为 KDM=Klemera-Doubal method 生物年龄算法误匹配（PMID 42482646 认知功能、PMID 42477571 肝癌风险），1 篇为 DNA 甲基化时钟研究（PMID 42464397）。KDM 缩写误匹配问题在 2026-07-17 周报中已出现 5 篇，本周继续出现 2 篇，提示检索式中 "KDM"[Title/Abstract] 是持续性的假阳性来源。

3. 持续关注的方向

从近三周（07-10、07-17、07-24）的累积文献来看，赖氨酸甲基化领域的活跃方向包括：

• 非组蛋白甲基化新位点：NCOA4 K356me1（SUV39H2 底物，连接铁死亡）是近期最重要的新位点发现
• KME writer 蛋白降解策略：G9a PROTAC（L4 化合物）代表了从传统催化抑制向蛋白降解的范式转变
• KME reader 功能拓展：MeCP2 MBD 结构域的甲基赖氨酸结合界面可能介导非组蛋白相互作用（待核验文献，方法学创新）
• SETMAR 异构体非催化功能：αS-SETMAR 在胶质母细胞瘤中的"保护性混沌"（上周文献）
• KME 药物开发：JMJD3/HDAC 双靶点抑制剂、SUV39H2 抑制剂 OTS186935 等持续活跃

4. 值得后续追踪的团队和技术路线

• 天津医科大学团队（SUV39H2-NCOA4）：铁死亡 × 甲基化交叉领域，OTS186935 临床转化潜力
• 四川大学团队（G9a PROTAC L4）：PROTAC × KME writer 降解策略，双重适应症（TNBC + 银屑病）
• IISER Kolkata 团队（MeCP2 芳香笼化学蛋白质组学）：光交联非天然氨基酸策略 profiling 甲基赖氨酸相互作用组

5. 方法论反思

本周检索结果偏少（6 篇初始命中 vs 上周 22 篇），可能原因：

• 07/17 边界日期的文献已在上周检索中被捕获，本周重复出现
• 赖氨酸甲基化领域本周确实发文量低
• 部分新文献可能尚未被 PubMed Entrez 收录（存在 1-3 天延迟）
• 建议未来考虑使用非重叠日期窗口（如上周六至本周五）避免边界重复

四、待核验或排除文献

待核验文献

排除文献（假阳性）

五、最终质量检查