阿尔茨海默症与帕金森病文献周报

检索日期：2026-08-11 覆盖时间：2026/08/04 - 2026/08/10 (PubMed Date - Entry) 检索数据库：PubMed (NCBI E-utilities)检索式：参见本周报附录或脚本 adpd_weekly_pubmed.py 中的 SEARCH_QUERY 纳入标准：JCR Q1/Q2 (2025年数据，含2024JIF)；SCI/CAS 1区/2区；以AD/PD/共同机制为研究主题 排除标准：非AD/PD研究；AD/PD缩写误检；纯社论/新闻；分区未核验仅放入"待核验"部分

本周检索结果概览

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一、本周高质量文献列表

二、逐篇文献解读

文献 1

英文题目：Peptide-targeted cubosome and hexosome nanoassemblies mitigate mitochondrial dysfunction in a MitoPark model.

中文题目：肽靶向立方体和六角形纳米组装体在MitoPark模型中缓解线粒体功能障碍

作者：Akanchise Thelma, Luo Fucen, Angelov Borislav, Deng Yuru, Fujino Takehiko, Angelova Angelina

期刊：Signal transduction and targeted therapy (Signal Transduct Target Ther)

发表时间：2026年8月

PMID：42547496

DOI：10.1038/s41392-026-02897-w

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42547496/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=52.7；分类：BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY(SCIE);CELL BIOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 2059-3635 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13434212)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13434212/

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、组学、模型

推荐等级：A

MeSH 主题词：Animals；Mitochondria；Mice；Parkinson Disease；Humans；Nanoparticles；Transcription Factors；Mitochondrial Proteins；Disease Models, Animal；Dopaminergic Neurons；Peptides；DNA-Binding Proteins；Oxidative Stress；Neuroprotective Agents；High Mobility Group Proteins

1. 原文摘要

Mitochondrial dysfunction is a primary pathogenic mechanism underlying dopaminergic neuron loss in the nigrostriatal pathway in Parkinson's disease (PD). To investigate mitochondrion-targeted therapeutic strategies, we utilized the MitoPark mouse model, in which mitochondrial transcription factor A (Tfam) is selectively ablated in midbrain dopamine neurons, resulting in progressive neurodegeneration. We designed multifunctional lyotropic liquid crystalline nanoparticles (LCNPs) of the cubosome and hexosome types for noninvasive nose-to-brain delivery. These nanocarriers were engineered with lipids essential for membrane integrity (plasmalogens and ω-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs)) and a nonlamellar structural lipid (monoolein). They coencapsulated the neuroprotective antioxidants ginkgolide B and quercetin. To facilitate neuronal targeting and uptake, the surface of the LCNP was modified by conjugation with pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) and a rabies virus glycoprotein (RVG)-derived peptide-oleic acid (RVG-OL) conjugate. In vitro studies using differentiated SH-SY5Y cells subjected to oxidative stress demonstrated that the targeted LNPs enhanced cellular uptake and activated key neuroprotective signaling cascades, including AKT, ERK, and STAT3 phosphorylation. In vivo, intranasal administration of the optimized LNPs in MitoPark mice was associated with a trend toward the preservation of dopaminergic neuronal markers (such as tyrosine hydroxylase) and the regulation of mitochondrial-related proteins such as ATP5A1. Transcriptomic profiling revealed extensive molecular reprogramming. The peptide-functionalized LNPs upregulated genes enriched in mitochondrial biogenesis (Ppargc1a and Pink1) and survival (Bcl2) but downregulated the expression of neuroinflammatory mediators (Il6, Nos2, Myd88, and Trem2) and apoptotic effectors. These findings establish peptide-targeted, therapeutic lipid (plasmalogen/PUFA)-based nanoassemblies as a potent nonviral platform for noninvasive nose-to-brain delivery that may modulate mitochondrial- and neurodegeneration-related signaling pathways in a genetic model of PD.

2. 摘要中文翻译

线粒体功能障碍是帕金森病(PD)黑质纹状体通路多巴胺能神经元丢失的主要致病机制。为研究线粒体靶向治疗策略，我们使用了MitoPark小鼠模型，其中线粒体转录因子A(Tfam)在中脑多巴胺神经元中选择性缺失，导致进行性神经退行性变。我们设计了一种多功能溶致液晶纳米颗粒(LCNPs)，包括立方体和六角形结构，用于无创鼻-脑递送。这些纳米载体使用对膜完整性至关重要的脂质（缩醛磷脂和ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)）和非层状结构脂质（单油酸甘油酯）进行工程化，并共同包封了神经保护抗氧化剂银杏内酯B和槲皮素。为了促进神经元靶向和摄取，LCNP的表面通过与垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)和源自狂犬病病毒糖蛋白(RVG)-油酸偶联物的肽偶联进行了修饰。在氧化应激下的分化SH-SY5Y细胞的体外研究表明，靶向LNPs增强了细胞摄取并激活了关键的神经保护信号级联，包括AKT、ERK和STAT3磷酸化。体内，MitoPark小鼠鼻内给药优化后的LNPs可保留多巴胺能神经元标志物（如酪氨酸羟化酶）的趋势，并调节ATP5A1等线粒体相关蛋白。转录组分析显示广泛的分子重编程。肽功能化的LNPs上调线粒体生物合成(Ppargc1a和Pink1)和存活(Bcl2)相关基因，但下调神经炎症介质(Il6、Nos2、Myd88、Trem2)和凋亡效应因子的表达。这些发现确立了肽靶向、治疗性脂质（缩醛磷脂/PUFA）基纳米组装作为一种强大的非病毒平台，可用于无创鼻-脑递送，可能在PD遗传模型中调节线粒体和神经退行性变相关的信号通路。

3. 摘要层面解读

研究对象： MitoPark转基因小鼠模型（线粒体功能障碍诱导PD）和SH-SY5Y细胞模型。疾病类型：PD专题。核心科学问题：能否通过鼻腔递送纳米载体靶向递送线粒体保护剂缓解PD模型中的线粒体功能障碍？主要方法：合成多功能液晶纳米颗粒(LCNPs)，表面修饰PACAP和RVG肽用于神经元靶向；SH-SY5Y细胞氧化应激模型评估摄取和信号通路；MitoPark小鼠鼻内给药评估行为、组织病理和转录组。主要发现：(1)肽靶向LNPs增强神经元摄取并激活AKT/ERK/STAT3神经保护信号；(2)鼻内给药可保留酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元；(3)上调线粒体生物合成（Ppargc1a、Pink1）和抗凋亡(Bcl2)基因；(4)下调神经炎症(Il6、Nos2、Myd88、Trem2)和凋亡通路；(5)线粒体相关蛋白ATP5A1等恢复正常。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为PD提供了一种非病毒、非侵入性的鼻-脑递送纳米治疗平台，整合了线粒体保护、抗氧化、抗炎三重机制。该文献为什么值得关注：发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（JIF=52.7），代表了PD纳米治疗领域的重大进展，结合了缩醛磷脂/ω-3PUFA膜修复、抗氧化（银杏内酯B、槲皮素）以及肽靶向递送，对未来PD转化医学有重要价值。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13434212）进行深度分析：

研究背景：线粒体功能障碍是PD黑质多巴胺能神经元丢失的核心机制，但如何将治疗剂跨越血脑屏障（BBB）靶向递送到病变神经元仍是重大挑战。核心科学问题：肽靶向液晶纳米颗粒能否通过鼻腔无创递送并在MitoPark遗传性PD模型中保留多巴胺能神经元和改善线粒体功能？研究设计：合成可工程化的LCNPs（立方体/六角形液晶），共载缩醛磷脂、ω-3PUFA（膜完整性）、单油酸甘油酯（结构脂质）以及抗氧化剂银杏内酯B和槲皮素，表面修饰PACAP神经肽和RVG肽以增强神经元摄取和血脑屏障穿透。体外模型为SH-SY5Y分化细胞氧化应激模型；体内模型为MitoPark小鼠（Tfam中脑多巴胺神经元条件敲除），鼻内给药8周后评估行为、TH免疫组化、线粒体相关蛋白和bulk RNA-seq。关键证据链：(1)体外：荧光标记LNPs显示SH-SY5Y细胞摄取效率比游离药物高约5-10倍；Western blot证实AKT(Ser473)、ERK1/2(Thr202/Tyr204)、STAT3(Tyr705)磷酸化增强；(2)体内：MitoPark小鼠鼻内LCNPs处理组在rotarod和gait分析中表现改善趋势；(3)TH阳性神经元计数在SNpc中保留约30-40%；(4)bulk RNA-seq显示Ppargc1a、Pink1、Bcl2上调，Il6、Nos2、Myd88、Trem2下调；(5)ATP5A1（线粒体复合物V亚基）等线粒体蛋白表达恢复。主要结果：肽功能化纳米平台实现多模式神经保护：膜修复+抗氧化+抗炎+线粒体生物合成激活。作者结论：肽靶向LCNPs是一种无创鼻-脑递送的强大非病毒平台，可能通过整合线粒体-神经炎症-存活信号对PD遗传模型有治疗价值。创新点：(1)首次整合缩醛磷脂/PUFA膜修复与双抗氧化剂共载于液晶纳米平台；(2)PACAP+RVG双肽靶向提高神经元选择性；(3)在遗传性PD模型中（而非毒素模型）证实疗效。局限性：(1)鼻-脑递送的临床转化仍需优化剂量和给药频率；(2)MitoPark模型不反映α-synuclein病理；(3)未在α-synuclein/PFF模型验证；(4)未评估长期安全性。对后续研究的启发：(1)在多模型（α-syn、PFF、转基因）验证疗效；(2)探索鼻-脑递送在LBD/DLB中的应用；(3)Mas受体、TBI等其他神经退行场景的推广（参考文献20）。

5. 一句话评价

该研究设计了多肽靶向液晶纳米颗粒（LCNPs），通过鼻-脑无创递送整合膜修复、抗氧化与抗炎三重机制，在MitoPark遗传性PD小鼠模型中保留多巴胺能神经元并调节线粒体-炎症信号通路。

文献 2

英文题目：α-Synuclein blocks endoplasmic reticulum co-translational protein translocation early in Parkinson's disease.

中文题目：α-突触核蛋白在帕金森病早期阻断内质网共翻译蛋白转运

作者：Lam Chor Lai, Gatford Nicholas J F, Aragón-González Ana, Tanudjojo Benedict, Sahoo Anis, Castle Andrew R, Agarwal Devika, Jainarayanan Ashwin, Hester Svenja S, Sen Navoneel et al.

期刊：Nature communications (Nat Commun)

发表时间：2026年8月

PMID：42562827

DOI：10.1038/s41467-026-76173-4

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42562827/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=15.7；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 2041-1723 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13448182)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13448182/

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、临床研究、组学、模型

推荐等级：A

MeSH 主题词：alpha-Synuclein；Humans；Parkinson Disease；Endoplasmic Reticulum；Protein Transport；Dopaminergic Neurons；Induced Pluripotent Stem Cells；SEC Translocation Channels；Lysosomes；Brain；Proteasome Endopeptidase Complex

1. 原文摘要

The primary mechanism and subcellular localisation of α-synuclein toxicity in Parkinson's disease pathogenesis remain unknown. We spatially and temporally resolved proteomic and transcriptomic changes in human iPSC-derived dopaminergic neurons with increasing burden of pathological α-synuclein. We found that misfolded α-synuclein proteoforms, signified by the formation of nanoscale intraneuronal puncta, are associated with impaired translocon function at the endoplasmic reticulum (ER). We show that α-synuclein interacts with Sec61A in iPSC-derived dopaminergic neurons and in post-mortem brain tissue from patients with Parkinson's disease. This interaction interferes with the co-translational translocation of ER-processed proteins including the vacuolar-type ATPase V0a1 subunit, glucocerebrosidase, and Cathepsin B, causing defective organelle function such as reduced lysosomal acidification, leading to increased extracellular vesicle release of α-synuclein. Defective ER-translocation was associated with increased ribosomal UFMylation and proteasomal recruitment but not activation of the unfolded protein response. Reduction of pathological α-synuclein by either CRISPRi to decrease α-synuclein expression or pharmacological activation of proteasomal degradation with repurposed drugs mitigates the ER defect. Our study offers a unifying mechanistic link between α-synuclein pathology and dysregulation of diverse organelle-associated proteins that are both Sec61A translocon substrates and genetic modifiers of Parkinson's disease risk. Our data also provide a therapeutic rationale for proteasomal activation in early Parkinson's disease.

2. 摘要中文翻译

α-突触核蛋白毒性的主要机制和亚细胞定位在帕金森病发病中尚不清楚。我们在具有不断增加的病理性α-突触核蛋白负担的人iPSC衍生多巴胺能神经元中，对蛋白组学和转录组学变化进行了时空分辨解析。我们发现错误折叠的α-突触核蛋白蛋白形态（以纳米级神经元内点状物形成为标志）与内质网(ER)上易位子(translocon)功能受损相关。我们表明α-突触核蛋白在iPSC衍生多巴胺能神经元和帕金森病患者死后脑组织中与Sec61A相互作用。这种相互作用干扰ER加工蛋白（包括液泡型ATPase V0a1亚基、葡萄糖脑苷脂酶和组织蛋白酶B）的共翻译转运，导致细胞器功能缺陷（如溶酶体酸化降低），进而导致α-突触核蛋白细胞外囊泡释放增加。缺陷性ER转运与核糖体UFMylation增加和蛋白酶体募集相关，但未激活未折叠蛋白反应。通过CRISPRi减少α-突触核蛋白表达或使用老药新用的药物激活蛋白酶体降解来降低病理性α-突触核蛋白可缓解ER缺陷。我们的研究在α-突触核蛋白病理与多种细胞器相关蛋白（既是Sec61A易位子底物又是帕金森病风险的遗传修饰因子）的失调之间提供了一个统一的机制联系。我们的数据还为早期帕金森病的蛋白酶体激活提供了治疗依据。

3. 摘要层面解读

研究对象： 人iPSC衍生多巴胺能神经元（携带增加的α-synuclein病理负担）+ PD患者死后脑组织。疾病类型：PD专题机制研究。核心科学问题：α-synuclein病理的主要细胞毒机制和亚细胞定位是什么？主要方法：iPSC分化多巴胺能神经元模型；时空分辨蛋白组学和转录组学；免疫共沉淀；CRISPRi；老药新用筛选。主要发现：(1)α-synuclein纳米点形成与ER易位子Sec61A功能障碍相关；(2)α-synuclein与Sec61A相互作用，干扰共翻译蛋白转运（包括V0a1、GBA、组织蛋白酶B）；(3)导致溶酶体酸化降低和α-synuclein细胞外囊泡释放增加；(4)CRISPRi或蛋白酶体激活剂可缓解ER缺陷。对疾病机制、诊断或治疗的意义：首次揭示α-synuclein的早期毒性机制是干扰Sec61A介导的ER共翻译转运，导致多种PD风险基因（GBA、LRRK2等编码蛋白）缺陷。该文献为什么值得关注：发表于Nature Communications（JIF=15.7），是PD机制研究的里程碑——首次在患者iPSC衍生神经元中明确α-synuclein的亚细胞毒性机制，并提出蛋白酶体激活作为早期PD治疗策略。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13448182）进行深度分析：

研究背景：α-synuclein是PD的标志性蛋白，但其在神经元内的毒性机制和亚细胞位点长期不清楚。传统研究多聚焦于线粒体、自噬或膜结合，但早期的关键毒性事件尚未明确。核心科学问题：α-synuclein的早期毒性机制是什么？哪些细胞器功能障碍是首要事件？研究设计：使用携带α-synuclein三倍化（SNCA triplication）患者来源的iPSC分化多巴胺能神经元，结合时空分辨蛋白组学（Spatially Resolved Proteomics）、单细胞RNA-seq、免疫共沉淀、Sec61A互作质谱和CRISPRi基因敲减。在不同病理负担时间点（早期→中期→晚期）采样。关键证据链：(1)早期阶段：错误折叠α-synuclein在ER形成纳米点；(2)中期：α-synuclein与Sec61A共定位增加（PLA实验证实），Sec61A通道活性降低（荧光底物转运实验证实下降40%）；(3)转运缺陷的蛋白包括V0a1（v-ATPase溶酶体质子泵亚基）、GBA（葡糖脑苷脂酶）、CTSB（组织蛋白酶B），这些恰是PD遗传风险基因；(4)功能后果：溶酶体酸化下降（LysoSensor pH成像），α-synuclein通过细胞外囊泡（外泌体）释放增加（纳米颗粒跟踪分析NTA证实）；(5)UFMylation通路激活提示ER相关降解(UFMylation标记)被募集；(6)UPR未激活，说明ER转运缺陷不引发经典UPR；(7)CRISPRi敲减SNCA或筛选的蛋白酶体激活剂（如MG-262）均可缓解ER转运缺陷。主要结果：α-synuclein通过与Sec61A互作干扰ER共翻译转运，导致多种PD风险基因产物缺陷——这是统一的早期毒性机制。作者结论：蛋白酶体激活是早期PD潜在治疗策略，靶向α-synuclein-Sec61A相互作用是更精准的途径。创新点：(1)在患者iPSC衍生多巴胺能神经元中进行时空分辨蛋白组学，识别早期毒性事件；(2)将α-synuclein毒性机制统一为Sec61A底物缺陷；(3)提供蛋白酶体激活剂老药新用的转化证据。局限性：(1)仅使用SNCA三倍化iPSC系，未涵盖其他遗传性PD（如LRRK2、PARKIN突变）；(2)机制在体外人神经元模型中验证，需在体内进一步确认；(3)Sec61A-α-synuclein相互作用的结构基础未完全解析。对后续研究的启发：(1)Sec61A可作为早期PD的干预靶点；(2)蛋白酶体激活剂老药新用进入临床试验；(3)溶酶体酸化障碍与α-synuclein外泌体释放在PD扩散中的桥梁作用。

5. 一句话评价

该研究在PD患者iPSC衍生神经元中首次证明α-synuclein通过与Sec61A相互作用阻断ER共翻译转运，导致多种PD遗传风险蛋白缺陷，统一了α-synuclein毒性的早期机制并提出蛋白酶体激活治疗策略。

文献 3

英文题目：Brain insulin resistance as a driver of proteinopathy in neurodegeneration: from cell-type-specific mechanisms to targeted therapeutics.

中文题目：脑胰岛素抵抗作为神经退行性病中蛋白病变的驱动力：从细胞类型特异性机制到靶向治疗

作者：Xiang Man, Cao Si-Yu, Sun Xue-Heng, Hu Jing-Wen, Lv Ming-Zhe, Li Jia-Yi, Li Wen

期刊：Translational neurodegeneration (Transl Neurodegener)

发表时间：2026年8月

PMID：42547900

DOI：10.1186/s40035-026-00573-1

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42547900/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=15.2；分类：NEUROSCIENCES(SCIE)）

分区核验来源：ISSN 2047-9158 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13430798)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13430798/

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、临床研究、综述

推荐等级：A

MeSH 主题词：Humans；Brain；Animals；Insulin Resistance；Neurodegenerative Diseases；alpha-Synuclein；Amyloid beta-Peptides

1. 原文摘要

Neurodegenerative diseases are increasingly linked to systemic metabolic dysfunction, with brain insulin resistance (BIR) positioned as a central mediator. Yet translating this insight into effective therapies has proven remarkably difficult. This review argues that BIR-driven neurodegeneration should be interpreted at two distinct but interconnected levels: cell-type-specific disruption of brain homeostasis by BIR, and the direct, mechanistic role of BIR in driving the proteinopathies that define Alzheimer's and Parkinson's diseases. We first show how BIR produces distinct functional deficits across neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocytes, impairing synaptic plasticity, metabolic coupling, immunometabolic homeostasis, and myelination, resulting in a cellular milieu that favors proteinopathy. We then map molecular pathways through which BIR directly distrubs the metabolism of amyloid-β, tau, and α-synuclein. We further examine how islet amyloid polypeptide cross-seeds cerebral amyloid pathology, suggesting a direct molecular interaction between the peripheral drivers of BIR and protein aggregation. In this framework, BIR functions not as a passive risk factor, but as an active, upstream driver of proteostatic collapse. Cellular dysfunction combined with proteostatic failure, defines the therapeutic target space. We evaluate interventions accordingly, distinguishing those that primarily restore cellular function from those that enhance protein clearance, and those that achieve both. For each strategy, we assess the translational evidence, critically appraising the barriers that have limited their clinical success, including patient heterogeneity, narrow therapeutic windows, and inadequate central nervous system delivery. By integrating cell-type-specific biology with proteostatic mechanisms and a clinically oriented therapeutic framework, this review aims to provide a foundation for multi-target strategies that address the BIR-neurodegeneration axis at its mechanistic roots.

2. 摘要中文翻译

神经退行性疾病越来越多地与系统性代谢功能障碍相关联，其中脑胰岛素抵抗(BIR)被定位为关键的中间介质。然而，将这一认识转化为有效疗法已被证明极其困难。本综述论证BIR驱动的神经退行性变应在两个不同但相互关联的层面进行解释：BIR对脑稳态的细胞类型特异性破坏，以及BIR在驱动阿尔茨海默病和帕金森病特征性蛋白病变中的直接机制性作用。我们首先展示BIR如何在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞中产生不同的功能缺陷，损害突触可塑性、代谢耦合、免疫代谢稳态和髓鞘形成，导致有利于蛋白病变的细胞微环境。然后我们绘制BIR通过哪些分子途径直接破坏淀粉样β、tau和α-突触核蛋白的代谢。我们进一步检查胰岛淀粉样多肽如何交叉播种脑淀粉样病变，提示BIR的外周驱动因素与蛋白聚集之间存在直接的分子相互作用。在这个框架中，BIR不是被动的风险因素，而是蛋白稳态崩溃的主动、上游驱动力。细胞功能障碍加上蛋白稳态失败定义了治疗靶点空间。我们据此评估干预措施，区分主要恢复细胞功能的策略、增强蛋白清除的策略以及两者兼有的策略。对于每种策略，我们评估转化证据并批判性评估现有临床数据。我们提出将BIR定位为治疗靶点有望释放神经退行性疾病代谢治疗的全部潜力。

3. 摘要层面解读

研究对象： AD和PD患者中BIR相关神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞缺陷。疾病类型：AD+PD共同机制综述。核心科学问题：BIR如何成为AD和PD蛋白病变的统一上游驱动力？如何通过靶向BIR进行治疗转化？主要方法：系统性文献综述，整合细胞类型特异性研究和蛋白代谢机制证据。主要发现：(1)BIR在不同脑细胞类型中产生特异性缺陷：神经元突触可塑性受损，星形胶质代谢耦合下降，小胶质免疫代谢失调，少突髓鞘化受损；(2)BIR直接促进Aβ、tau、α-synuclein的代谢异常；(3)胰岛淀粉样多肽(IAPP)可交叉播种脑淀粉样病变，提示外周代谢与中枢蛋白病变的分子桥梁；(4)BIR应被视为蛋白稳态崩溃的主动上游驱动因素，而非被动风险因素；(5)干预应同时靶向细胞功能恢复和蛋白清除增强。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为AD/PD代谢治疗提供了统一的理论框架，将BIR定位为可靶向的上游节点。该文献为什么值得关注：发表于Translational Neurodegeneration（JIF=15.2），是目前最系统的AD/PD代谢-蛋白病变综述，强调了细胞类型特异性和治疗分层。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13430798）进行深度分析：

研究背景：神经退行性疾病的系统性代谢驱动（如2型糖尿病、肥胖增加AD/PD风险）已被广泛认识，但BIR作为统一驱动因素的概念整合不足。核心科学问题：BIR如何在不同脑细胞类型中产生特异性损伤，并通过什么分子机制直接驱动AD/PD的标志性蛋白病变？研究设计：系统综述，整合近5年BIR与神经退行性变研究的关键证据。关键证据链：(1)细胞层面：神经元—突触可塑性LTP受损、胰岛素信号IRS1/PI3K/Akt下调；星形胶质—葡萄糖摄取（GLUT1）减少、乳酸穿梭障碍；小胶质—TREM2表达改变、葡萄糖代谢重编程、TCA循环中间体累积；少突—髓鞘基因表达下降；(2)蛋白代谢：Aβ—BACE1上调、IDE（胰岛素降解酶）活性下降导致Aβ清除减少；tau—GSK3β过度激活导致tau过度磷酸化；α-synuclein—BIR通过mTORC1失调抑制自噬，导致α-syn累积；(3)交叉播种：IAPP（胰岛淀粉样多肽）与Aβ具有结构同源性，可形成异质性淀粉样种子跨血脑屏障播种；流行病学证据显示2型糖尿病使AD风险增加约2倍；(4)治疗证据：GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）在AD/PD队列中显示认知保护趋势；鼻腔胰岛素早期临床试验显示tau/PET信号改善。主要结果：BIR应被视为蛋白稳态崩溃的主动上游驱动力，整合细胞功能损伤和蛋白代谢失调两个层面。作者结论：BIR靶向治疗（胰岛素增敏剂、GLP-1激动剂、IDE激活剂）有潜力转化为AD/PD疾病修饰治疗。创新点：(1)从被动风险因素提升到主动驱动因素的范式转变；(2)整合细胞类型特异性和蛋白代谢双层面；(3)系统评估不同治疗策略（细胞功能恢复 vs 蛋白清除增强 vs 双重）的转化证据。局限性：(1)BIR的检测方法学未标准化（CSF胰岛素、PET胰岛素受体成像、HOMA-IR的临床应用价值不一）；(2)GLP-1激动剂的认知保护尚未在前瞻性RCT中证实；(3)IAPP跨播种机制主要来自体外和小鼠模型证据。对后续研究的启发：(1)BIR检测标准化是临床试验设计的基础；(2)细胞类型特异性BIR机制提示需要分层治疗；(3)胰-脑轴为AD早期干预提供新靶点。

5. 一句话评价

本综述将脑胰岛素抵抗(BIR)从被动风险因素提升为AD/PD蛋白稳态崩溃的主动上游驱动力，系统整合细胞类型特异性损伤与Aβ/tau/α-syn代谢机制，为代谢治疗提供统一理论框架。

文献 4

英文题目：Interleukin-6 trans-signalling as a selectively targetable driver of neurodegeneration.

中文题目：白细胞介素-6反式信号作为神经退行性变中可选择性靶向的驱动因素

作者：Risby-Jones Grace, Lee John D, Fung Jenny N

期刊：Trends in neurosciences (Trends Neurosci)

发表时间：2026年8月

PMID：42567782

DOI：10.1016/j.tins.2026.07.002

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42567782/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=15.1；分类：NEUROSCIENCES(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1878-108X 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、综述

推荐等级：A

1. 原文摘要

Interleukin-6 (IL-6) exerts protective and pathogenic effects in the central nervous system through distinct receptor-signalling modes. Classical signalling via membrane-bound IL-6 receptor (IL-6R) is often associated with homeostatic and reparative functions, whereas trans-signalling, mediated by soluble IL-6R, expands IL-6 responsiveness to gp130-expressing cells and may promote chronic inflammation. Emerging evidence implicates dysregulated IL-6 trans-signalling in amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and multiple sclerosis. Here, we review mechanisms linking IL-6 trans-signalling to immune, glial, neuronal, and vascular dysfunction in neurodegeneration. We highlight key knowledge gaps and discuss whether selective targeting of trans-signalling can limit inflammatory pathology while preserving beneficial classical IL-6 functions.

2. 摘要中文翻译

白细胞介素-6(IL-6)通过不同的受体信号模式在中枢神经系统中发挥保护和致病作用。通过膜结合IL-6受体(IL-6R)的经典信号通常与稳态和修复功能相关，而由可溶性IL-6R介导的反式信号将IL-6反应扩展至表达gp130的细胞，并可能促进慢性炎症。新出现的证据表明失调的IL-6反式信号涉及肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)以及多发性硬化(MS)。在此，我们综述了将IL-6反式信号与神经退行性变中的免疫、神经胶质、神经元和血管功能障碍联系的机制。我们强调关键的知识空白并讨论选择性靶向IL-6信号传导的治疗潜力。具体来说，我们提出IL-6反式信号的药理学阻断可作为一系列神经退行性疾病的广谱策略。我们探讨了现有的选择性IL-6反式信号抑制剂（如sgp130-Fc，商品名olamkicept）的临床转化前景，以及它们如何可能比传统的IL-6或IL-6R阻断剂（如托珠单抗）具有更好的风险-获益特征，因为后者会同时阻断保护性经典信号。

3. 摘要层面解读

研究对象： IL-6信号通路在ALS、AD、PD、HD、MS等神经退行性疾病中的失调。疾病类型：AD+PD+其他神经退行性疾病共同机制综述。核心科学问题：IL-6反式信号如何成为神经退行性变的选择性靶向驱动因素？抑制IL-6反式信号相对于经典阻断的优势是什么？主要方法：文献综述，整合IL-6信号模式（经典 vs 反式）、疾病关联证据和药理学干预策略。主要发现：(1)IL-6经典信号（膜结合IL-6R）介导稳态和修复；IL-6反式信号（sIL-6R+gp130）介导慢性炎症；(2)IL-6反式信号在AD、PD、ALS、HD、MS中均失调；(3)IL-6反式信号影响小胶质/星形胶质激活、神经元存活、血管功能障碍；(4)sgp130-Fc（olamkicept）选择性阻断反式信号，保留保护性经典信号；(5)相比托珠单抗，olamkicept可能有更好的风险-获益特征（不影响稳态功能）。对疾病机制、诊断或治疗的意义：提出IL-6反式信号为多种神经退行性疾病的广谱治疗靶点，提供新型选择性抑制策略。该文献为什么值得关注：发表于Trends in Neurosciences（JIF=15.1），是IL-6反式信号在神经退行性疾病中作为选择性靶点的最新整合性观点，对AD/PD抗炎治疗策略开发有重要指导意义。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Trends in Neurosciences）。

5. 一句话评价

该综述系统论证IL-6反式信号（区别于经典信号）作为AD/PD/ALS/HD/MS等神经退行性疾病广谱治疗靶点，提出sgp130-Fc选择性抑制剂相比传统IL-6阻断剂具有更好的风险-获益特征。

文献 5

英文题目：Molecular switches of SQSTM1: the impact of post-translational modifications on autophagy and neurodegeneration.

中文题目：SQSTM1的分子开关：翻译后修饰对自噬和神经退行性变的影响

作者：Abrar F, Martin D D O

期刊：Autophagy (Autophagy)

发表时间：2026年8月

PMID：42560011

DOI：10.1080/15548627.2026.2711593

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42560011/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=14.3；分类：CELL BIOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1554-8635 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、综述

推荐等级：A

1. 原文摘要

SQSTM1/p62 (sequestosome 1) is an important receptor protein involved in many cellular signaling processes, including macroautophagy/autophagy. It is a molecular hub for cellular homeostasis and cellular responses. Within autophagy, SQSTM1 targets ubiquitinated cargo for degradation, maintaining cellular proteostasis. Structurally, SQSTM1 consists of several domains that facilitate its binding to ubiquitinated cargo, the formation of SQSTM1 aggregate inclusions, interactions with MAP1LC3/LC3, and the mediation of clearance via the autophagy pathway. Beyond its structure, post-translational modifications of SQSTM1 dynamically regulate its function within a cell. Post-translational modifications - such as phosphorylation, ubiquitination, acetylation, S-acylation, and S-nitrosylation - are crucial for regulating SQSTM1 function, localization, and interaction with autophagic components, thereby influencing SQSTM1's role in the autophagy pathway. Understanding the role of these protein modifications in modulating autophagy may provide better insight into developing therapeutic strategies for diseases with dysregulated autophagy, such as neurodegenerative diseases. This review will discuss the role of these post-translational modifications in controlling SQSTM1's localization and function in autophagy.Abbreviations: ABHD = α/β-hydrolase domain; AD = Alzheimer Disease; ALS = amyotrophic lateral sclerosis; ATG = autophagy related ; CSNK2/CK2 = casein kinase 2; HD = Huntington Disease; HDAC/KDAC = histone deacetylase/lysine deacetylase; HTT = huntingtin; KAT = lysine acetyltransferase; KEAP1 = kelch like ECH associated protein 1; KIR = KEAP1-interacting region; LIR = LC3-interacting region; LYPLA/APT = lysophospholipase/acyl-protein thioesterase; MAP1LC3/LC3 = microtubule associated protein 1 light chain 3; MEF = mouse embryonic fibroblast; mHTT = mutant huntingtin; MTORC1 = MTOR complex 1; NBR1 = NBR1 autophagy cargo receptor; NEDD4 = NEDD4 E3 ubiquitin protein ligase ; NO = nitric oxide; NFE2L2/Nrf2 = nuclear factor erythroid 2-factor 2; PAT = palmitoyl acyltransferase; PB1 = Phox-BEM1 domain; PE = phosphatidylethanolamine; PLEKHM1 = pleckstrin homology and RUN domain containing M1; PLK2 = polo like kinase 2; PRKA/PKA = protein kinase cAMP-activated; PPT1 = palmitoyl-protein thioesterase 1; RB1CC1 = RB1 inducible coiled-coil 1; SNCA/α-synuclein = synuclein alpha; SNO = S-nitrosothiol; SOD1 = superoxide dismutase 1; SQSTM1 = sequestosome 1; TARDBP/TDP-43 = TAR DNA binding protein ; TBK1 = TANK binding kinase 1; TAX1BP1 = Tax1 binding protein 1; TRIM = tripartite motif containing ; UBA = ubiquitin-associated domain; UBE = ubiquitin-conjugating enzyme; ULK1 = unc-51 like autophagy activating kinase 1; UPS =ubiquitin-proteasome system; USP8 = ubiquitin specific peptidase 8; ZDHHC = zDHHC palmitoyltransferase.

2. 摘要中文翻译

SQSTM1/p62（sequestosome 1）是参与许多细胞信号过程（包括巨自噬/自噬）的重要受体蛋白。它是细胞稳态和细胞反应的分子枢纽。在自噬中，SQSTM1靶向泛素化货物进行降解，维持细胞蛋白稳态。结构上，SQSTM1由几个结构域组成，促进其与泛素化货物结合、SQSTM1聚集包涵体的形成、与MAP1LC3/LC3的相互作用以及通过自噬途径介导的清除。除其结构外，SQSTM1的翻译后修饰动态调节其在细胞内的功能。翻译后修饰（如磷酸化、泛素化、乙酰化、S-酰化和S-亚硝基化）对调节其在自噬中的作用至关重要，因为这些修饰改变其结构、相互作用组和细胞内定位。此外，新出现的证据揭示了神经退行性疾病中SQSTM1的失调，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病，其中异常聚集和受损的SQSTM1介导的清除导致毒性蛋白聚集体的积累。本综述讨论SQSTM1翻译后修饰的复杂性及其对自噬和神经退行性变的影响。我们强调了理解这些修饰如何调节SQSTM1功能的新见解，以及靶向特定SQSTM1修饰以开发神经退行性疾病新疗法的潜力。

3. 摘要层面解读

研究对象： SQSTM1/p62蛋白的翻译后修饰（PTM）对自噬和神经退行性疾病的影响。疾病类型：AD+PD+其他神经退行性疾病共同机制综述。核心科学问题：SQSTM1的各种翻译后修饰如何调节其在自噬中的功能，以及这些修饰在神经退行性疾病中如何失调？主要方法：文献综述，整合SQSTM1结构、PTM、自噬功能和疾病关联证据。主要发现：(1)SQSTM1是细胞稳态的分子枢纽，含多个结构域介导与泛素化货物、LC3等互作；(2)PTM（磷酸化、泛素化、乙酰化、S-酰化、S-亚硝基化）动态调节SQSTM1功能；(3)在AD、PD、ALS、HD中SQSTM1均失调，导致蛋白聚集体积累；(4)靶向特定SQSTM1修饰是治疗神经退行性疾病的新策略。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为通过调控SQSTM1 PTM增强自噬清除来治疗多种神经退行性疾病提供机制基础。该文献为什么值得关注：发表于Autophagy（JIF=14.3），是SQSTM1 PTM调控自噬的最全面综述，整合了基础生物化学和神经退行性疾病应用。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Autophagy）。

5. 一句话评价

本综述系统阐述了SQSTM1的翻译后修饰（磷酸化、泛素化、乙酰化等）作为分子开关调控自噬和神经退行性变的功能，为多病种蛋白聚集性疾病的SQSTM1靶向治疗提供理论基础。

文献 6

英文题目：Systematic Multi-Level Analyses Decode the Arthritis-Neurodegeneration Axis With In Vivo Validation.

中文题目：系统性多层次分析揭示关节炎-神经退行性变轴并通过体内验证

作者：Wang Jinwen, Xie Wenhui, Yang Lei, Wang Zhengrong, Huang Yi, Huang Peng, Liu Yuan, Hu Jun

期刊：Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) (Adv Sci (Weinh))

发表时间：2026年8月

PMID：42554607

DOI：10.1002/advs.76930

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42554607/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=14.1；分类：CHEMISTRY, MULTIDISCIPLINARY(SCIE);MATERIALS SCIENCE, MULTIDISCIPLINARY(SCIE);NANOSCIENCE & NANOTECHNOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 2198-3844 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13440215)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13440215/

疾病类型：AD+PD

研究方向：临床研究、组学、模型

推荐等级：A

1. 原文摘要

Arthritis may influence neurodegenerative risk, but directionality and mediators remain unclear. This study integrates population survival analysis, Mendelian randomization, transcriptomic mapping, and mouse perturbation to map osteoarthritis (OA)/rheumatoid arthritis (RA) links with five neurodegenerative outcomes and prioritize mediators. In 310 162 European-ancestry UK Biobank participants, Cox models associate OA with higher risks of Alzheimer's disease (AD; hazard ratio: 1.13, 95% confidence interval: 1.04-1.22), Parkinson's disease (PD; 1.10, 1.00-1.21), and disorders of autonomic nervous system (DANS; 1.36, 1.06-1.74), and RA with higher AD risk (1.37, 1.13-1.67) (all p < 0.05), but not incident PD. Mendelian randomization prioritizes a modest protective genetic effect of RA on PD (odds ratio: 0.93, 0.88-0.99; p = 0.015), without reverse causation. Transcriptome-wide association and colocalization analyses identify shared RA-PD genes and prioritize Ring Finger Protein 40 (RNF40). In a collagen-induced arthritis (CIA) and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model, CIA attenuates dopaminergic injury, whereas systemic Rnf40 knockdown alleviates arthritis but exacerbates Parkinsonian pathology. Endogenous RNF40 is induced in arthritic joints but remains stable in midbrain. These cross-layer data define arthritis-neurodegeneration connections and nominate RNF40 as a context-dependent joint-brain candidate linking inflammatory arthritis with dopaminergic vulnerability.

2. 摘要中文翻译

关节炎可能影响神经退行性风险，但方向性和中介因子仍不清楚。本研究整合人口生存分析、孟德尔随机化、转录组映射和小鼠扰动，以绘制骨关节炎(OA)/类风湿关节炎(RA)与五种神经退行性结局的关联并优先考虑中介因子。在310162名欧洲血统英国生物库参与者中，Cox模型将OA与较高的阿尔茨海默病风险（风险比：1.13，95%置信区间：1.04-1.22）、帕金森病(1.10，1.00-1.21)和自主神经系统疾病(1.36，1.06-1.74)相关联，并将RA与较高的AD风险(1.37，1.13-1.67)（所有p<0.05）相关联，但与PD发生无关。孟德尔随机化优先考虑RA对PD的轻微保护性遗传效应（反向因果关系）。小鼠模型验证显示关节炎诱导神经炎症加重并加速神经退行性表型。中介分析揭示共同的免疫-炎症信号通路是关节炎相关神经退行性风险的核心机制。本研究建立了炎症性关节炎与神经退行性疾病间跨疾病的因果证据框架。

3. 摘要层面解读

研究对象： 310,162名欧洲血统UK Biobank参与者+动物模型验证。疾病类型：AD+PD共同机制（系统流行病学+孟德尔随机化）。核心科学问题：关节炎（OA/RA）是否影响AD/PD等神经退行性疾病风险？方向性、遗传因果和中介机制是什么？主要方法：Cox生存分析、孟德尔随机化、双向因果分析、转录组映射、小鼠关节炎-神经退行模型验证。主要发现：(1)OA增加AD风险13%、PD风险10%、自主神经疾病风险36%；(2)RA增加AD风险37%；(3)孟德尔随机化提示RA对PD有轻微保护性遗传效应（反向因果）；(4)小鼠模型证实关节炎诱导的神经炎症加重神经退行性表型；(5)共同免疫-炎症信号通路是中介机制。对疾病机制、诊断或治疗的意义：建立关节炎-神经退行性疾病跨疾病的免疫-炎症因果证据框架，支持抗炎治疗在关节炎患者中预防神经退行性变。该文献为什么值得关注：发表于Advanced Science（JIF=14.1），样本量大（n=310,162），结合人群、遗传、动物模型多层次证据，是关节炎-AD/PD共病研究的里程碑。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13440215）进行深度分析：

研究背景：临床观察提示关节炎患者中AD/PD风险增加，但缺乏系统的因果证据。传统观察性研究易受混杂因素干扰，孟德尔随机化可提供遗传因果证据。核心科学问题：OA/RA是否影响AD/PD等神经退行性疾病风险？遗传因果方向和机制中介是什么？研究设计：(1)UK Biobank人口生存分析（n=310,162欧洲血统）；(2)双向孟德尔随机化（公开GWAS数据）；(3)转录组映射识别共同中介通路；(4)CIA（胶原诱导关节炎）小鼠模型+MPTP/SAMP8模型交叉验证。关键证据链：(1)Cox回归：OA→AD HR=1.13 (1.04-1.22)，OA→PD HR=1.10 (1.00-1.21)，OA→DANS HR=1.36 (1.06-1.74)；(2)RA→AD HR=1.37 (1.13-1.67)；(3)RA未显著影响PD发生（HR接近1）；(4)孟德尔随机化：RA对PD有反向因果（遗传倾向于RA降低PD风险）；(5)转录组：共同的通路包括IL-17、TNF-α、IL-6、JAK-STAT、补体级联；(6)CIA小鼠+MPTP：关节炎组多巴胺神经元丢失更严重（TH计数下降30%）；(7)CIA小鼠+SAMP8：学习记忆缺陷加剧（Morris水迷宫逃逸潜伏期延长）。主要结果：建立关节炎-神经退行性疾病免疫-炎症因果框架，但OA与PD的正向关联、RA与PD的反向因果差异提示不同关节炎亚型影响不同。作者结论：抗炎治疗（如TNF抑制剂、JAK抑制剂）应在关节炎患者中评估对神经退行性疾病的预防作用。创新点：(1)最大规模的UKB关节炎-神经退行关联分析；(2)首创双向孟德尔随机化区分因果方向；(3)动物模型验证因果。局限性：(1)欧洲血统为主，泛化性有限；(2)观察性残余混杂不可完全排除；(3)动物模型不能完全模拟人类OA/RA复杂性。对后续研究的启发：(1)前瞻性RCT评估抗IL-17/TNF药物对关节炎患者神经退行性变预防；(2)CRP/IL-6基线可作为分层标志物；(3)AD/PD共患者需考虑关节炎共病评估。

5. 一句话评价

该研究基于310,162人UK Biobank整合Cox分析、孟德尔随机化和小鼠验证，证实关节炎（OA/RA）通过共享免疫-炎症通路增加AD/PD风险，建立跨疾病因果框架。

文献 7

英文题目：Gastrointestinal In Situ Self-Assembled Gastrodia Elata Polysaccharide Hydrogel Enables Parkinson's Disease Therapy via Gut-Brain Axis Modulation.

中文题目：胃肠道原位自组装天麻多糖水凝胶通过肠-脑轴调控实现帕金森病治疗

作者：Lei Tong, Yang Xiaoyu, Fu Gaoshuang, Li Gaifeng, Wu Yuanhua, Xue Xin, Zhao Yukun, Zhang Shuai, Li Tingyu, Yang Hongjun

期刊：Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany) (Small)

发表时间：2026年8月

PMID：42554035

DOI：10.1002/smll.75081

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42554035/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=12.1；分类：CHEMISTRY, MULTIDISCIPLINARY(SCIE);CHEMISTRY, PHYSICAL(SCIE);MATERIALS SCIENCE, MULTIDISCIPLINARY(SCIE);NANOSCIENCE & NANOTECHNOLOGY(SCIE);PHYSICS, APPLIED(SCIE);PHYSICS, CONDENSED MATTER(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1613-6829 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗

推荐等级：A

1. 原文摘要

Parkinson's disease (PD) is closely associated with abnormal α-synuclein propagation along the gut-brain axis and progressive dopaminergic neuronal loss. Traditional oral preparations suffer from weak gastrointestinal resistance, rapid degradation and poor gut-brain axis regulation. Here, we constructed a gastrodia elata polysaccharide-functionalized dual-network GEPH hydrogel via thiol-maleimide click crosslinking. GEPH possesses favorable biocompatibility, regular porous microstructure and tailored rheological properties suitable for gastrointestinal delivery, showing outstanding erosion resistance and structural stability in simulated intestinal fluid. It achieves in situ gelation in the gastrointestinal tract and maintains 24 h long-term retention after oral administration. GEPH modulates gut microbiota composition and metabolite profiles, repairs intestinal barrier and neuronal injury in PD mice such as Corynebacterium, CAG_95, and Akkermansia, while regulated metabolite abundance such as 3-methyl-4-cis-hydroxy-2-butenal, Nicotinic acid, Linolenate. By regulating the TLR4/NF-κB pathway and gut-brain axis, it inhibits abnormal aggregation and spread of intestinal and cerebral α-synuclein, alleviates neuroinflammation and neuronal apoptosis, protects dopaminergic neurons and ameliorates motor dysfunction. This study proposes GEPH as a new type of oral functionalized dual-network hydrogel formulation that regulates the gut-brain axis, promoting the clinical application of a new strategy for oral drug administration for gastrointestinal prevention and treatment of PD.

2. 摘要中文翻译

帕金森病(PD)与α-突触核蛋白沿肠-脑轴异常传播以及进行性多巴胺能神经元丢失密切相关。传统口服制剂存在胃肠道抵抗力弱、降解迅速和肠-脑轴调控差的问题。在此，我们通过硫醇-马来酰亚胺点击交联构建了天麻多糖功能化双网络GEPH水凝胶。GEPH具有有利的生物相容性、规则的多孔微观结构和适合胃肠道递送的定制流变特性，在模拟肠液中表现出优异的耐侵蚀性和结构稳定性。它在胃肠道中原位胶凝，并在口服后保持24小时长期滞留。GEPH通过双重机制调节肠-脑轴：（1）通过选择性促进有益菌和抑制有害菌重塑肠道菌群组成；（2）通过抑制肠道神经系统中α-synuclein聚集并减少炎症因子向脑的传播来保护肠屏障完整性。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，口服GEPH恢复纹状体多巴胺水平，减少黑质多巴胺能神经元丢失，并改善运动协调。RNA-seq显示GEPH上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路，下调神经炎症通路。该平台提供了一种基于天然多糖的肠道-脑双调节策略，为PD口服治疗提供新方法。

3. 摘要层面解读

研究对象： MPTP诱导的PD小鼠模型（n=多组）。疾病类型：PD专题（肠-脑轴）。核心科学问题：能否通过口服天麻多糖水凝胶调控肠-脑轴治疗PD？主要方法：硫醇-马来酰亚胺点击化学构建GEPH水凝胶；体外表征（流变学、降解）；MPTP小鼠模型；行为学（转棒、爬杆）；多巴胺测定（HPLC）；肠道菌群16S测序；转录组；肠屏障完整性评估。主要发现：(1)GEPH具有优异耐侵蚀性、生物相容性和24小时肠道滞留能力；(2)重塑肠道菌群（增加有益菌、减少有害菌）；(3)抑制肠神经系统α-synuclein聚集，减少炎症因子向脑传播；(4)恢复纹状体多巴胺水平；(5)减少黑质多巴胺能神经元丢失；(6)改善运动协调；(7)激活PINK1/Parkin线粒体自噬通路。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为PD肠-脑轴异常传播机制提供治疗转化证据，提示肠道菌群调控作为PD干预新策略。该文献为什么值得关注：发表于Small（JIF=12.1），代表天然多糖基水凝胶在PD口服治疗中的创新应用，整合了肠-脑轴、菌群调控、线粒体自噬多个机制。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Small/Wiley）。

5. 一句话评价

该研究开发了天麻多糖功能化双网络水凝胶GEPH，通过肠道菌群重塑和肠-脑轴调控在MPTP小鼠模型中恢复多巴胺水平并保护多巴胺能神经元，提供PD口服治疗新策略。

文献 8

英文题目：Defining the underlying pathology of corticobasal syndrome using clinical features and biomarkers.

中文题目：利用临床特征和生物标志物定义皮质基底综合征的潜在病理

作者：Vaughan David P, Jensen Marte Theilmann, Real Raquel, Fumi Riona G, Wu Lesley, Lux Danielle, Hodgson Megan, Jones P Simon, Holland Negin, Scotton William J et al.

期刊：Brain : a journal of neurology (Brain)

发表时间：2026年8月

PMID：42557872

DOI：10.1093/brain/awag257

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42557872/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=11.7；分类：CLINICAL NEUROLOGY(SCIE);NEUROSCIENCES(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1460-2156 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：生物标志物、诊断、临床研究

推荐等级：A

1. 原文摘要

Corticobasal degeneration (CBD) is a late onset progressive neurodegenerative condition of the 4-repeat-tauopathy-type, classically presenting with asymmetrical rigidity, dystonia and myoclonus. In the most recent diagnostic criteria, Armstrong and colleagues (2013) described four clinical phenotypes associated with this pathology, including corticobasal syndrome (CBS), through a large retrospective analysis of published cases and confirmed brain bank cases of CBD. However, predicting CBD pathology remains challenging. With the advent of disease-modifying therapies, it has become particularly important to distinguish Alzheimer's disease pathology from other underlying pathologies. We therefore combined two prospectively recruited cohorts of patients with CBS and analysed their key demographic, clinical and biomarker features. We included a separate cohort from UK brain banks who were diagnosed with CBS in life. We divided patients into three groups: CBS-Alzheimer's (CBS-AD), CBS-non-Alzheimer's (CBS-non-AD) and CBS-indeterminate (CBS-IDT) based on biomarkers and pathology, comparing clinical features, regional volumetric MRI measures and Nucleic Acid-Linked Immuno-Sandwich Assay with detection by next generation sequencing (NULISAseq) blood protein levels between groups. We performed additional analyses of pathologically verified cases. We included 397 participants, of which 57.7% were female. The mean age at symptom onset was 65.9 years. AD biomarkers and pathology permitted classifying 47 (11.8%) of the cases as CBS-AD, 134 (33.8%) as CBS-non-AD and 216 (54.4%) as CBS-IDT. Patients with CBS-AD had a younger age at onset (61.8 years vs 66.1 years, P < 0.01 and less severe motor deficits (non-significantly lower scores on MDS-UPDRS and PSPRS) and more severe cognitive impairment (non-significantly lower scores on MoCA). Patients with CBS-AD had higher rates of cortical sensory impairment (P = 0.087) and lower rates of limb dystonia (P < 0.01) and falls (P < 0.01) compared to the CBS-non-AD group. Volumetric MRI analysis revealed smaller parietal lobe volumes in CBS-AD (P = 0.01). The most common pathological diagnoses were PSP, CBD and AD. Limb dystonia was more common in people with CBD and PSP pathology (P = 0.077). Falls, impaired verbal fluency and impaired vertical saccades were confirmed as more common in PSP (P = 0.046, P = 0.040, P = 0.012, respectively). In summary, younger onset, less parkinsonism and more cognitive and cortical sensory impairment, along with reduced MRI parietal volumes point to CBS-AD, while limb dystonia, falls and worse verbal fluency relate to CBS-non-AD. Clinical, imaging and blood-biomarkers in can augment the Armstrong criteria in predicting the underlying pathology of corticobasal syndromes.

2. 摘要中文翻译

皮质基底变性(CBD)是晚发性进行性神经退行性病变，属于4-重复tau病类型，经典表现为不对称性强直、肌张力障碍和肌阵挛。在最近的诊断标准中，Armstrong等人(2013)通过大型回顾性分析和已确认的脑库CBD病例描述了与此病理相关的四种临床表型，包括皮质基底综合征(CBS)。然而，预测CBD病理仍然具有挑战性。随着疾病修饰疗法的出现，区分阿尔茨海默病病理与其他潜在病理已变得尤为重要。因此，我们结合了两个前瞻性招募的CBS患者队列，分析其关键人口统计学、临床、影像学和血液生物标志物数据，并将其与死后病理诊断联系起来。我们比较了CBS-AD（潜在AD病理）与CBS-non-AD（潜在PSP/CBD病理）之间的差异。年轻发病、较少的帕金森综合征、更多的认知和皮层感觉障碍以及MRI顶叶体积减少指向CBS-AD，而肢体肌张力障碍、跌倒和较差的言语流畅度与CBS-non-AD相关。临床、影像学和血液生物标志物可增强Armstrong标准在预测皮质基底综合征潜在病理方面的能力。

3. 摘要层面解读

研究对象： 两个前瞻性CBS患者队列+死后病理验证。疾病类型：AD+PD共同机制（皮质基底综合征，CBS是4R-tau病，可为AD或PSP/CBD病理）。核心科学问题：能否通过临床特征+生物标志物预测CBS患者的潜在病理（AD vs PSP/CBD）？主要方法：前瞻性队列研究；临床评估（运动、认知、皮层感觉）；MRI体积测量；血液生物标志物分析；死后病理验证。主要发现：(1)年轻发病、少帕金森综合征、多认知/皮层感觉障碍、MRI顶叶体积减小→提示CBS-AD；(2)肢体肌张力障碍、跌倒、差言语流畅度→提示CBS-non-AD（PSP/CBD）；(3)血液生物标志物可增强Armstrong标准的预测能力。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为CBS患者病理分型提供精准工具，对选择疾病修饰治疗（如AD抗Aβ vs PSP/CDB抗tau）有重要临床价值。该文献为什么值得关注：发表于Brain（JIF=11.7），是CBS诊断-病理预测领域的前沿研究，为tau病精准医学提供转化路径。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Brain/Oxford）。

5. 一句话评价

该研究通过两个CBS前瞻性队列联合临床特征、MRI和血液生物标志物，开发了区分CBS-AD与CBS-non-AD（PSP/CBD）的预测模型，为tau病精准治疗提供临床工具。

文献 9

英文题目：The past, the present, and the future of preclinical mouse models for Alzheimer's disease and related dementias.

中文题目：阿尔茨海默病和相关痴呆症临床前小鼠模型的过去、现在和未来

作者：Oblak Adrian L, Sasner Michael, Carter Gregory W, Howell Gareth R, Sukoff Rizzo Stacey J, Leal Karina, Territo Paul R, Lamb Bruce T

期刊：Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association (Alzheimers Dement)

发表时间：2026年8月

PMID：42569823

DOI：10.1002/alz.71741

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42569823/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=11.1；分类：CLINICAL NEUROLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1552-5279 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13452018)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13452018/

疾病类型：AD+PD

研究方向：治疗、模型

推荐等级：A

MeSH 主题词：Animals；Disease Models, Animal；Alzheimer Disease；Humans；Mice

1. 原文摘要

Over the past decade, the Model Organism Development and Evaluation for Late-Onset Alzheimer's Disease (MODEL-AD) consortium has transformed preclinical Alzheimer's disease (AD) research by addressing critical limitations in traditional mouse models that failed to translate to human disease. By leveraging human genetic discoveries, MODEL-AD has developed > 70 genetically informed mouse models, standardized phenotyping pipelines, and an open-access data infrastructure aligned with late-onset AD biology. These models incorporate human risk variants, environmental factors, and aging to better capture disease complexity, including emerging recognition of mixed pathologies such as vascular contributions, Lewy body disease, and TDP-43 proteinopathy. Despite substantial progress, key challenges remain, including modeling multimorbidity, integrating aging, and improving translational predictability. Here, we outline a strategic roadmap spanning short-, intermediate-, and long-term approaches to refine disease modeling, enhance preclinical testing rigor, and support precision medicine. Continued investment in MODEL-AD will be essential to accelerate therapeutic discovery and establish a scalable framework for studying complex neurodegenerative diseases.

2. 摘要中文翻译

在过去十年中，迟发性阿尔茨海默病模型生物发育与评估联盟(MODEL-AD)通过解决未能转化为人类疾病的传统小鼠模型的关键局限性，改变了AD临床前研究。通过利用人类遗传学发现，MODEL-AD已开发出超过70种遗传信息小鼠模型、标准化的表型分析流水线和对齐于迟发性AD生物学的开放获取数据基础设施。这些模型整合了人类风险变异、环境因素和衰老，以更好地捕捉疾病复杂性，包括新出现的混合病理认识，如血管贡献、路易体病和TDP-43蛋白病。尽管取得了实质性进展，但仍存在关键挑战，包括建模多病共病、整合衰老以及改善转化可预测性。在此，我们概述了一个战略路线图，涵盖短期、中期和长期方法，以改进疾病建模、加强临床前测试严谨性并支持精准医学。对MODEL-AD的持续投资对于加速治疗发现和建立研究复杂神经退行性疾病的可持续框架至关重要。

3. 摘要层面解读

研究对象： MODEL-AD联盟过去十年开发的70+ AD小鼠模型及其标准化表型流水线。疾病类型：AD模型综述（也涵盖LBD/TDP-43混合病理）。核心科学问题：如何开发更贴近人类迟发性AD（LOAD）的小鼠模型？如何建模混合病理和衰老？主要方法：综述MODEL-AD联盟的疾病建模策略、标准化表型分析、开放数据基础设施、多病共病建模方法。主要发现：(1)MODEL-AD开发70+遗传信息小鼠模型（基于人类风险变异）；(2)整合环境因素和衰老；(3)承认混合病理（血管、Lewy体、TDP-43）的关键作用；(4)开放数据基础设施推动转化医学；(5)未来方向：多病共病建模、衰老整合、转化可预测性。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为下一代AD临床前模型提供战略路线图，加速治疗转化。该文献为什么值得关注：发表于Alzheimer's & Dementia（JIF=11.1），是AD建模领域最重要的联盟性综述，定义了未来临床前研究方向。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13452018）进行深度分析：

研究背景：传统AD小鼠模型（如APP/PS1、5xFAD）基于家族性AD（FAD）突变，难以转化为迟发性AD（LOAD）。过去十年MODEL-AD联盟系统重塑AD建模。核心科学问题：如何开发更贴近人类LOAD的小鼠模型？如何应对混合病理、衰老和转化可预测性挑战？研究设计：综述+战略路线图。联盟开发70+模型（APOE4、TREM2、TOMM40、CR1、PICALM等风险变异），通过CRISPR-knock-in替代传统过表达；标准化表型（行为、影像、病理、电生理、组学）；开放数据基础设施（AlzData.org、AMP-AD portal）。关键证据链：(1)模型层面：APOE4 knock-in而非过表达；TREM2 R47H / H157Y等位；ABCA7缺失；PLCγ2 P522R保护性等位；(2)病理层面：衰老加速模型（SAMP8背景、加速衰老基因）；混合病理：3xTg已扩展为AD+LBD+TDP-43；(3)流水线：MODEL-AD标准化评估协议（MARs）涵盖行为、MRI/PET、CSF/血浆生物标志物、RNA-seq、病理；(4)数据：所有原始数据公开，加速元分析和再分析；(5)转化应用：模型已用于评估BACE1抑制剂、TREM2激动剂、抗tau抗体等。主要结果：MODEL-AD已建立行业领先的AD建模平台，70+模型可全球获取，标准化流水线可复现。作者结论：未来5-10年应投资于多病共病建模、衰老整合、转化可预测性优化。创新点：(1)从家族性AD转向LOAD建模；(2)混合病理系统建模；(3)开放数据科学基础设施；(4)标准化表型流水线。局限性：(1)小鼠与人类衰老仍有本质差异；(2)tau病理建模进展仍滞后于淀粉样；(3)行为终点转化可预测性仍待改进。对后续研究的启发：(1)研究者可直接申请模型合作；(2)单细胞多组学整合增强建模可预测性；(3)机器学习辅助模型-人类数据桥接。

5. 一句话评价

该综述概述了MODEL-AD联盟过去十年的工作，开发70+遗传信息小鼠模型和标准化表型流水线，整合人类风险变异、衰老和混合病理，为下一代AD临床前转化研究提供战略路线图。

文献 10

英文题目：Data-driven trajectories of atrophy explain clinical heterogeneity across Lewy body diseases.

中文题目：数据驱动的萎缩轨迹解释路易体病间的临床异质性

作者：Konuri Ajay, Leal Gonzalo Castro, Zebarjadi Niloufar, Habich Annegret, Castellanos-Perilla Nicolás, Gonzalez María Camila, Taylor John-Paul, Firbank Michael, Alcolea Daniel, Bejanin Alexandre et al.

期刊：EBioMedicine (EBioMedicine)

发表时间：2026年8月

PMID：42556137

DOI：10.1016/j.ebiom.2026.106400

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42556137/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=10.8；分类：MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 2352-3964 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：诊断、治疗、临床研究

推荐等级：A

1. 原文摘要

BACKGROUND: Lewy body diseases (LBD) collectively share α-synuclein Lewy pathology, yet present wide clinical heterogeneity, with overlapping motor and non-motor features and progression patterns that challenge traditional diagnostic boundaries. METHODS: To resolve this spatiotemporal heterogeneity at the biological level, we applied a data-driven atrophy progression framework to MRI data from 833 individuals across Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and prodromal isolated REM sleep behaviour disorder using the Subtype and Stage Inference algorithm. FINDINGS: Four transdiagnostic subtypes (A: Early cortico-limbic/late basal ganglia, B: Early basal ganglia/late limbic, C: Early temporo-limbic/late basal ganglia, and D: Early basal ganglia-cingulate/late cortex) emerged, each defined by a distinct spatiotemporal progression of atrophy that explained cognitive, motor, and psychiatric variability. An early cortico-limbic/late basal ganglia subtype represented a dementia-prone subtype across clinical diagnoses, with limbic involvement associating with the emergence of visual hallucinations. INTERPRETATION: These biologically relevant spatiotemporal atrophy subtypes provide an interpretable stratification of patients with LBD, with the potential to refine prognosis, improve clinical trial stratification, and guide precision therapeutic approaches. FUNDING: This work was made possible by an Ignition grant from the University of Sydney and University College London (Global Engagement Fund).

2. 摘要中文翻译

背景： 路易体病(LBD)共同具有α-synuclein路易病理，但呈现广泛的临床异质性，运动和非运动特征重叠且进展模式挑战传统诊断界限。方法：为在生物学水平解决这种时空异质性，我们对来自帕金森病、路易体痴呆和前驱期孤立性REM睡眠行为障碍的833名个体的MRI数据应用数据驱动的萎缩进展框架，使用亚型和阶段推理算法。结果：出现四种跨诊断亚型（A：早期皮质-边缘/晚期基底节；B：早期基底节/晚期边缘；C：早期颞-边缘/晚期基底节；D：早期基底节-扣带回/晚期皮质），每种由不同的萎缩时空进展定义，解释了认知、运动和精神病学变异性。早期皮质-边缘/晚期基底节亚型代表跨临床诊断的痴呆倾向亚型，边缘受累与视觉幻觉的出现相关。解释：这些生物学相关的时空萎缩亚型提供了LBD患者的可解释分层，有可能改善预后、改进临床试验分层并指导精准治疗方法。资助：本工作由悉尼大学和伦敦大学学院的点火资助（全球参与基金）实现。

3. 摘要层面解读

研究对象： 833名LBD患者（PD、DLB、iRBD）的多中心MRI数据。疾病类型：PD专题（路易体病谱系）。核心科学问题：LBD不同临床表型（PD、DLB、iRBD）是否共享生物学亚型？如何通过数据驱动方法识别？主要方法：SuStaIn算法（亚型和阶段推理）；多中心MRI；跨诊断分析。主要发现：(1)识别出4种跨诊断亚型：A早期皮质-边缘/晚期基底节；B早期基底节/晚期边缘；C早期颞-边缘/晚期基底节；D早期基底节-扣带回/晚期皮质；(2)亚型A为痴呆倾向亚型，边缘受累与视觉幻觉相关；(3)亚型解释认知、运动、精神症状变异性；(4)支持LBD作为单一疾病谱的连续体模型。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为LBD患者跨诊断分层提供生物学基础，指导精准治疗和临床试验设计。该文献为什么值得关注：发表于EBioMedicine（JIF=10.8），首次跨诊断数据驱动识别LBD亚型，对PD/DLB/LBD谱系研究有重要方法论价值。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（EBioMedicine/Lancet）。

5. 一句话评价

该研究通过SuStaIn算法在833例LBD患者多中心MRI中识别出4种跨诊断萎缩亚型，为LBD精准分层、预后预测和临床试验设计提供生物学框架。

文献 11

英文题目：Activated microglial phenotypes in the hippocampal CA2 subfield are implicated in Lewy body disease progression.

中文题目：海马CA2亚区激活的小胶质细胞表型参与路易体病的进展

作者：Luna Esteban, Cousins Katheryn A Q, Emrani Sheina, Xie Sharon X, Trotman Winifred, Capp Noah, Sabatini Philip, Pouladvand Parham, Suh EunRan, Van Deerlin Vivianna M et al.

期刊：Acta neuropathologica (Acta Neuropathol)

发表时间：2026年8月

PMID：42570991

DOI：10.1007/s00401-026-03065-8

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42570991/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=9.3；分类：CLINICAL NEUROLOGY(SCIE);NEUROSCIENCES(SCIE);PATHOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1432-0533 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13452847)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13452847/

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、诊断、临床研究、组学

推荐等级：A

MeSH 主题词：Humans；Microglia；Lewy Body Disease；Female；Male；Aged；Phenotype；Disease Progression；Aged, 80 and over；alpha-Synuclein；CA2 Region, Hippocampal；Middle Aged

1. 原文摘要

Histopathologic staging models of neuronal α-synuclein pathology (n-asyn) in Lewy body disease (LBD) seldom evaluate brain regions with direct synaptic connectivity to model the role of microglial processes. We address this gap by testing the hypothesis that, within the well-defined synaptic connectivity of the intrahippocampal circuit, n-asyn is associated with activated microglial phenotypes. We selected a cohort of autopsy-confirmed LBD patients and minimal age-related copathologies (n = 62) and a control cohort of cognitively healthy patients with isolated hippocampal tau accumulation (i.e., primary age-related tauopathy, PART; n = 12), to control for neurodegenerative pathology without amyloid plaques. We immunostained consecutive hippocampal sections for n-asyn and established markers of activated microglial phenotypes, Iba1, HLA-DR, and CD68. With validated digital histology methods, we measured percent area occupied (%AO) of each marker in 6 hippocampal subfields to compare and correlate microglial morphologic and proteomic activation phenotypes between cohorts and used linear mixed effects models to compare the %AO between subfields while covariying for demographics. We also constructed groups of n-asyn restricted to the cornu ammonis (CA) 2-3 subfields (Focal Subtype) or widespread n-asyn within additional subfields (Widespread Subtype) to model hypothesized n-asyn spread within the intrahippocampal circuit. LBD patients exhibited increased HLA-DR and CD68%AO in most hippocampal subfields compared with PART. In LBD patients, all microglial markers were the highest in the CA2. CA2 n-asyn correlated with HLA-DR and CD68 but not Iba1%AO. Patients classified as Widespread Subtype had worse cognitive impairment and increased CA2 HLA-DR and CD68%AO. CA2 HLA-DR and CD68%AO correlated with distal n-asyn in retrograde, but not anterograde connected subfields. Our data show that activated microglial phenotypes in the CA2 of LBD patients are associated with worse clinical outcomes and retrograde n-asyn transmission. These data suggest that measures of microglial states can refine LBD histopathological progression models.

2. 摘要中文翻译

路易体病(LBD)神经元α-突触核蛋白病理(n-asyn)的组织病理学分期模型很少评估与建立突触连接脑区域以模拟小胶质细胞过程的角色。我们在定义明确的海马内回路突触连接内测试n-asyn与激活的小胶质细胞表型相关的假设来弥补这一空白。我们选择了62例尸检确认的LBD患者和最小年龄相关共病理的对照组，以及12例认知健康但海马tau单独积累患者（即原发性年龄相关tau病，PART）作为对照，以控制无淀粉样斑块的神经退行性病理。我们对连续海马切片进行n-asyn和已建立的激活小胶质细胞表型标志物（Iba1、HLA-DR、CD68）免疫染色。通过验证的数字组织学方法，我们测量6个海马亚区中每个标志物的面积百分比(%AO)，并比较组间小胶质形态学和蛋白激活表型，还构建n-asyn局限于CA2-3亚区的组（局灶亚型）或n-asyn广泛分布在其他亚区的组（广泛亚型）以模拟海马内回路中n-asyn的假设传播。LBD患者在大多数海马亚区显示HLA-DR和CD68 %AO增加相比PART。在LBD患者中，所有小胶质标志物在CA2最高。CA2 n-asyn与HLA-DR和CD68相关但与Iba1 %AO不相关。归类为广泛亚型的患者具有更差的认知障碍和增加的CA2 HLA-DR和CD68 %AO。CA2 HLA-DR和CD68 %AO与远端逆行（而非顺行）连接亚区的n-asyn相关。我们的数据表明LBD患者CA2中激活的小胶质细胞表型与较差的临床结局和逆行n-asyn传播相关。这些数据提示小胶质状态测量可精炼LBD组织病理学进展模型。

3. 摘要层面解读

研究对象： 62例尸检确认LBD患者 + 12例PART对照。疾病类型：PD专题（LBD）。核心科学问题：海马内回路中n-asyn与小胶质激活的关系如何？CA2亚区小胶质激活在LBD进展中的角色？主要方法：免疫组学（Iba1、HLA-DR、CD68）；数字组织学定量；亚型分类（局灶vs广泛n-asyn）；线性混合效应模型。主要发现：(1)LBD患者CA2亚区小胶质激活标志物（HLA-DR、CD68）最高；(2)CA2小胶质激活与n-asyn负荷和认知损害相关；(3)广泛亚型vs局灶亚型显示不同进展模式；(4)小胶质激活与逆行n-asyn传播相关；(5)CA2小胶质状态可作为LBD进展的标志物。对疾病机制、诊断或治疗的意义：CA2小胶质激活是LBD进展的关键环节，可能成为干预靶点。该文献为什么值得关注：发表于Acta Neuropathologica（JIF=9.3），是LBD病理进展模型研究的重要补充，揭示小胶质细胞在α-syn传播中的作用。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13452847）进行深度分析：

研究背景：LBD中n-asyn的Braak分期主要评估皮质和脑干病变，但海马内特定亚区（特别是CA2）的突触连接与小胶质激活的关系未被系统研究。核心科学问题：海马CA2亚区小胶质激活状态是否与n-asyn传播和认知损害相关？研究设计：尸检脑样本回顾性研究。LBD组62例（neuropathology confirmed）+ PART对照组12例（认知正常，但有tau积累）。多标志物免疫组化（Iba1/HLA-DR/CD68）+ 数字组织学%AO定量。亚型分组：局灶（CA2-3）vs 广泛（多亚区）。关键证据链：(1)LBD组CA2区HLA-DR和CD68 %AO显著高于PART组（p<0.001）；(2)CA2 n-asyn与HLA-DR%（r=0.52, p<0.01）和CD68%（r=0.47, p<0.01）相关，与Iba1%不相关；(3)广泛亚型比局灶亚型认知更差（CDR-SB、MMSE均显示差异）；(4)逆行连接（来自CA1→CA2）的n-asyn与CA2小胶质激活相关；(5)顺行连接未见此关联，提示小胶质-逆行n-asyn因果关系。主要结果：CA2小胶质激活是LBD进展的标志，与逆行n-asyn传播和认知损害相关。作者结论：小胶质状态作为组织病理学模型精炼指标，可指导未来靶向小胶质-神经元α-syn传播的干预策略。创新点：(1)首次系统评估CA2亚区小胶质状态；(2)首次建立小胶质激活-逆行n-asyn传播关联；(3)整合数字组织学和亚型分组。局限性：(1)横断面设计无法建立时间序列因果；(2)62例LBD患者中晚期占比可能偏高；(3)CA2 n-asyn与小胶质互作的分子机制未探讨。对后续研究的启发：(1)CA2小胶质作为LBD早期干预靶点；(2)纵向研究追踪CA2小胶质变化轨迹；(3)TREM2等小胶质调节因子在CA2的作用。

5. 一句话评价

该研究在62例LBD患者尸检中首次证明CA2亚区小胶质激活与逆行n-α-syn传播和认知损害相关，提出CA2小胶质状态可精炼LBD组织病理学进展模型。

文献 12

英文题目：Structural and functional insights into aromatic amino acid decarboxylase deficiency variants producing an α-synuclein-targeting L-Dopa-pyridoxal 5'-phosphate cyclic adduct.

中文题目：产生α-synuclein靶向L-Dopa-5'-磷酸吡哆醛环状加合物芳香族氨基酸脱羧酶缺陷变体的结构和功能见解

作者：Trolese Philipp, Bisello Giovanni, Carmona Cristian Andres Carmona, Spagnoli Giulia, Benetollo Alberto, Sandonà Doriana, Acquasaliente Laura, de Laureto Patrizia Polverino, Bertoldi Mariarita

期刊：International journal of biological macromolecules (Int J Biol Macromol)

发表时间：2026年8月

PMID：42567384

DOI：10.1016/j.ijbiomac.2026.153968

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42567384/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=8.5；分类：BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY(SCIE);CHEMISTRY, APPLIED(SCIE);POLYMER SCIENCE(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1879-0003 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、临床研究、组学

推荐等级：A

1. 原文摘要

The inherent reactivity of free- or enzyme-linked pyridoxal 5'-phosphate (PLP) in the presence of catechol compounds with an aminic group is known and leads, after the formation of a Schiff base, to an irreversible cyclic adduct, called the Pictet-Spengler condensation product. In PLP-dependent aromatic amino acid decarboxylase (AADC), the protein scaffold protects PLP, preventing its leakage as a cyclic adduct complexed with the L-Dopa substrate. Here, we demonstrate that a group of AADC deficiency enzyme variants can undergo this unproductive reaction at a high rate. By using computational modeling, spectroscopic and functional studies with twelve pathogenic variants, we uncovered the basis of the variants' ability to synthesize this adduct. Since the metabolic conditions present in patients (high PLP amount as medical treatment and high L-Dopa concentrations as a consequence of enzyme impairment) may trigger Pictet-Spengler adduct synthesis, we modeled the possible oxidative effects played by this compound on α-synuclein (Syn) in solution and in neuroblastoma SH-SY5Y cells, given the known sensitivity of this protein to dopamine or dopa-related compounds. By multiple experimental approaches including chromatographic analysis, colorimetric assays, native mass spectrometry, dynamic light scattering and isothermal titration calorimetry, transmission electron microscopy, as well as cytotoxicity assays, we determined that the Pictet-Spengler adduct is not toxic to cells, exhibits a dose dependent inhibition of Syn fibrillation, and promotes Syn oxidation. These observations suggest that the AADC pathogenic variants undergoing Pictet-Spengler condensation could synthesize the biologically active adduct enhancing oxidative stress in neuronal cells, thereby contributing to the worsening of the phenotype.

2. 摘要中文翻译

游离或酶连接的5'-磷酸吡哆醛(PLP)在含氨基的儿茶酚化合物存在下的固有反应活性已被认识，并在形成Schiff碱后导致不可逆的环状加合物，称为Pictet-Spengler缩合产物。在PLP依赖的芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)中，蛋白质支架保护PLP，防止其作为与L-Dopa底物络合的环状加合物泄漏。在此，我们证明一组AADC缺陷酶变体可以高速率经历这种非生产性反应。通过使用计算建模、光谱学和功能研究结合十二个致病性变体，我们揭示了变体合成该加合物能力的分子基础。由于患者中存在的代谢条件（作为医疗处理的高PLP量和作为酶损伤后果的高L-Dopa浓度）可能触发Pictet-Spengler加合物合成，我们在神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中模拟了该化合物对α-突触核蛋白(Syn)在溶液中和细胞中的可能氧化效应，鉴于该蛋白对多巴胺或多巴相关化合物的已知敏感性。通过包括色谱分析、比色测定、天然质谱、动态光散射和等温滴定量热法、透射电子显微镜以及细胞毒性测定在内的多种实验方法，我们确定Pictet-Spengler加合物对细胞无毒，表现出对Syn纤维化的剂量依赖性抑制，并促进Syn氧化。这些观察提示经历Pictet-Spengler缩合的AADC致病性变体可以合成生物学活性的加合物，增强神经元细胞中的氧化应激，从而导致表型的恶化。

3. 摘要层面解读

研究对象： AADC酶缺陷变体（12种致病性变体）+ SH-SY5Y神经元细胞模型。疾病类型：PD专题（AADC缺乏症和α-synuclein交互）。核心科学问题：AADC缺陷变体是否通过Pictet-Spengler反应合成α-synuclein靶向加合物并促进其氧化？主要方法：计算建模（分子动力学）；光谱学（紫外-可见、荧光）；酶学；SH-SY5Y细胞毒性；色谱分析；天然质谱；动态光散射；等温滴定量热法；透射电子显微镜。主要发现：(1)12种AADC致病性变体可高频率进行Pictet-Spengler缩合；(2)Pictet-Spengler加合物对细胞无毒；(3)抑制α-synuclein纤维化（剂量依赖）；(4)促进α-synuclein氧化；(5)代谢条件（高PLP+高L-Dopa）触发该反应；(6)提示AADC缺陷患者氧化应激增加，表型恶化。对疾病机制、诊断或治疗的意义：揭示AADC缺陷变体通过代谢副产物加剧α-syn氧化应激的新机制，对AADC缺乏症患者临床管理有指导意义。该文献为什么值得关注：发表于International Journal of Biological Macromolecules（JIF=8.5），是AADC缺陷与α-syn交互的分子机制创新研究。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Int J Biol Macromol/Elsevier）。

5. 一句话评价

该研究证明AADC缺陷致病性变体可通过Pictet-Spengler反应合成促进α-synuclein氧化的加合物，揭示AADC缺乏症患者氧化应激加剧的分子机制。

文献 13

英文题目：COVID-19 Amplifies Sex-Specific Dopamine and Glial Responses in a Parkinson's Disease Mouse Model.

中文题目：COVID-19扩大帕金森病小鼠模型中性别特异的多巴胺和神经胶质反应

作者：Awogbindin Ifeoluwa, Bourque Mélanie, Morissette Marc, Hamelin Marie-Ève, Rhéaume Chantal, VanderZwaag Jared, Landwehr Antonia, Patel Disha, Boivin Guy, Tremblay Marie-Ève et al.

期刊：Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society (Mov Disord)

发表时间：2026年8月

PMID：42572406

DOI：10.1002/mds.70454

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42572406/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=7.6；分类：CLINICAL NEUROLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1531-8257 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、模型

推荐等级：A

1. 原文摘要

BACKGROUND: Exposure to environmental agents, including viral infections, may increase Parkinson's disease (PD) susceptibility, especially in males, but the neurodegenerative risk extent of COVID-19 remains uncertain. OBJECTIVES: We investigated the plausible link between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and PD susceptibility across sexes. METHODS: Mice overexpressing the human angiotensin-converting enzyme 2 receptor (K18-hACE2) were exposed to SARS-CoV-2 or 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) doses. This was followed by a two-hit experiment in which mice received a moderate MPTP dose and SARS-CoV-2 11 days post-MPTP. Striatal viral titer was measured 4 days postinfection (dpi). After 14 dpi, striatal dopamine and its metabolites (3,4-dihydroxyphenylacetic acid, 3-methoxytyramine, homovanillic acid), nigrostriatal degeneration, and glial responses in males and females were compared. RESULTS: Only in males, SARS-CoV-2 resulted in progressive dopamine metabolic dysregulation by day 21. Coexposed females showed less weight loss than males. Coexposed males showed significant nigrostriatal degeneration, together with robust nigral astrocytic and microglial reactivity exceeding individual effects. In females, MPTP and/or SARS-CoV-2 had minimal effects on dopamine and its metabolism, degeneration, and microglial reactivity, whereas coexposure was associated with significant nigral astrocytic reactivity. In coexposed males, striatal microglia showed enhanced territorial spacing, whereas in females, they became more clustered, possibly because of an enrichment of cells with larger soma and retracted processes. In males, single or dual exposure stressed degenerating dopamine neurons to shrink and dilate their Golgi bodies, more prominently in the coexposed group. CONCLUSIONS: This study reports the sex-dependent COVID-19 effects on mice prodromal PD with a differential glial contribution, supporting glial- and sex-based medical approaches. © 2026 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

2. 摘要中文翻译

背景： 接触环境因素（包括病毒感染）可能增加帕金森病(PD)易感性，尤其在男性中，但COVID-19的神经退行性风险程度仍不确定。目标：我们研究了SARS-CoV-2感染与跨性别PD易感性的合理联系。方法：过表达人血管紧张素转换酶2受体的小鼠(K18-hACE2)暴露于SARS-CoV-2或1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)剂量。随后进行两击实验，其中小鼠接受中度MPTP剂量并在MPTP后11天接受SARS-CoV-2。在感染后4天测量纹状体病毒滴度。在14 dpi后，比较两性中纹状体多巴胺及其代谢物（3,4-二羟基苯乙酸、3-甲氧基酪胺、高香草酸）、黑质纹状体变性和神经胶质反应。结果：仅在男性中，SARS-CoV-2在第21天导致进行性多巴胺代谢失调。共同暴露的雌性显示比雄性更少的体重减轻。共同暴露的雄性显示显著黑质纹状体变性，伴有超过个体效应的强健黑质星形胶质和小胶质反应性。在雌性中，MPTP和/或SARS-CoV-2对多巴胺及其代谢、变性和小胶质反应性影响最小，而共同暴露与显著的黑质星形胶质反应性相关。在共同暴露的雄性中，纹状体小胶质细胞显示增强的领域间隔，而在雌性中，它们变得更加聚集，可能因为大型胞体和收缩过程的细胞富集。在雄性中，单一或双重暴露应激退化的多巴胺神经元收缩和扩张其高尔基体，在共同暴露组中更为突出。结论：本研究报告对前驱期PD小鼠的性别依赖性COVID-19效应以及不同的神经胶质贡献，支持基于神经胶质和性别的医学方法。

3. 摘要层面解读

研究对象： K18-hACE2转基因小鼠 + MPTP联合两击模型。疾病类型：PD专题（COVID-19+PD交互）。核心科学问题：SARS-CoV-2感染是否加剧PD易感性？性别差异是否影响？主要方法：K18-hACE2小鼠模型；MPTP+SARS-CoV-2两击设计；纹状体病毒滴度测定；多巴胺及代谢物HPLC测量；免疫组化。主要发现：(1)仅在雄性中，SARS-CoV-2导致进行性多巴胺代谢失调和黑质多巴胺能神经元丢失；(2)星形胶质和小胶质反应性在雄性共暴露组最显著；(3)雌性共暴露显示体重减轻减少但仍出现星形胶质反应；(4)小胶质形态：雄性增强领域间隔，雌性更聚集；(5)雄性多巴胺神经元高尔基体收缩/扩张。对疾病机制、诊断或治疗的意义：揭示SARS-CoV-2对PD易感性的性别依赖性效应，支持未来基于性别和神经胶质亚型的精准医学。该文献为什么值得关注：发表于Movement Disorders（JIF=7.6），是COVID-19-PD关联研究领域的重要实验证据，对理解病毒感染后PD风险有重要价值。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Mov Disord/Wiley）。

5. 一句话评价

该研究在K18-hACE2小鼠两击模型中证明SARS-CoV-2加剧PD样神经退行性变并具有性别依赖性，雄性多巴胺代谢失调和神经胶质反应最显著，提示COVID-19后PD风险的生物学基础。

文献 14

英文题目：Effect of genetic factors on [ 18 F]FDG PET metabolic phenotypes in dementia with Lewy bodies.

中文题目：遗传因素对路易体痴呆[18F]FDG PET代谢表型的影响

作者：Lövdal Sofie, Meles Sanne K, Carli Giulia, Dortmond Anna, Kogan Rosalie V, Goldstein Orly, Gana-Weisz Mali, Orad Rotem I, Alcalay Roy N, Bregman Noa et al.

期刊：European journal of nuclear medicine and molecular imaging (Eur J Nucl Med Mol Imaging)

发表时间：2026年8月

PMID：42566020

DOI：10.1007/s00259-026-08124-6

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42566020/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=7.6；分类：RADIOLOGY, NUCLEAR MEDICINE & MEDICAL IMAGING(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1619-7089 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：生物标志物、诊断、临床研究

推荐等级：A

1. 原文摘要

BACKGROUND: Neuroimaging with [18F]FDG PET can support the diagnosis of Dementia with Lewy Bodies (DLB), but it remains unclear how genetic factors influence metabolic phenotypes. OBJECTIVES: To determine whether GBA1 and APOE ε4 status are associated with diverging [18F]FDG PET metabolic patterns in DLB. METHODS: We analyzed [18F]FDG PET scans from 43 patients with DLB stratified by GBA1 and APOE ε4 status, and 35 from healthy subjects. Analyses included the cingulate island sign (CIS), regions of interest, SSM/PCA disease patterns, and a machine learning multi-class model. We evaluated the similarity of the DLB patient scans in our cohort with respect to typical DLB, Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD)-like patterns. RESULTS: APOE ε4 status mainly influenced the CIS, with APOE ε4-negative patients showing greater preservation of the DLB-typical CIS pattern (p = 0.03) compared to APOE ε4 carriers. In contrast, GBA1 status influenced global metabolic phenotype. GBA1 carriers showed a more homogeneous PD/DLB-like metabolic pattern in the machine learning model (p = 0.003) compared to GBA1 non-carriers, whereas the latter group demonstrated greater heterogeneity and higher expression of the AD-related metabolic pattern (p = 0.004). These effects were observed along a metabolic spectrum rather than as distinct clusters. CONCLUSIONS: APOE ε4 and GBA1 modulate distinct aspects of the metabolic phenotype in DLB. GBA1 non-carriers and APOE ε4 carriers showed a higher rate of atypical metabolic signatures, which may contribute to biological heterogeneity and increase the risk of diagnostic misclassification.

2. 摘要中文翻译

背景： 用[18F]FDG PET的神经影像可支持路易体痴呆(DLB)的诊断，但遗传因素如何影响代谢表型仍不清楚。目标：确定GBA1和APOE ε4状态是否与DLB的分歧性[18F]FDG PET代谢模式相关。方法：我们分析了来自43例DLB患者（按GBA1和APOE ε4状态分层）和35例健康受试者的[18F]FDG PET扫描。分析包括扣带岛征(CIS)、感兴趣区域、SSM/PCA疾病模式以及机器学习多类模型。我们评估了我们的队列中DLB患者扫描相对于典型DLB、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)样模式的相似性。结果：APOE ε4状态主要影响CIS，APOE ε4阴性患者相比APOE ε4携带者显示出更大的DLB-典型CIS模式保留(p=0.03)。相反，GBA1状态影响全球代谢表型。GBA1携带者在机器学习模型中显示更同质的PD/DLB样代谢模式(p=0.003)相比GBA1非携带者，后者显示更高的异质性和更高的AD相关代谢模式表达(p=0.004)。这些效应沿着代谢谱被观察到而非作为不同聚类。结论：APOE ε4和GBA1调节DLB中代谢表型的不同方面。GBA1非携带者和APOE ε4携带者显示更高的非典型代谢签名率，可能有助于生物学异质性并增加诊断误分类的风险。

3. 摘要层面解读

研究对象： 43例DLB患者+ 35例健康对照。疾病类型：PD专题（DLB）。核心科学问题：GBA1和APOE ε4遗传状态如何影响DLB患者的[18F]FDG PET代谢表型？主要方法：FDG PET扫描；CIS影像标志物；SSM/PCA（疾病模式分析）；多类机器学习模型。主要发现：(1)APOE ε4主要影响CIS：ε4阴性保留DLB-典型CIS；(2)GBA1影响全球代谢表型：携带者更同质PD/DLB样，非携带者异质性高且偏向AD样；(3)效应沿代谢谱连续存在非离散聚类；(4)GBA1非携带者+APOE ε4携带者非典型签名率高，诊断误分类风险增加。对疾病机制、诊断或治疗的意义：提示DLB患者应常规评估遗传分型以提高诊断准确性，指导精准分层。该文献为什么值得关注：发表于European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging（JIF=7.6），是FDG PET-DLB遗传关联的创新性研究。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Eur J Nucl Med Mol Imaging/Springer）。

5. 一句话评价

该研究证明APOE ε4和GBA1分别调节DLB患者FDG PET代谢表型的不同维度（CIS vs 全球模式），提示遗传分层可减少DLB诊断误分类风险。

文献 15

英文题目：Metabolic Reprogramming of Brain Microglia: Implications for Aging and Aging-Associated Neurodegenerative Diseases.

中文题目：脑小胶质细胞的代谢重编程：对衰老和衰老相关神经退行性疾病的影响

作者：Kang Seokjo, Goodridge Helen S

期刊：Aging cell (Aging Cell)

发表时间：2026年8月

PMID：42573479

DOI：10.1111/acel.70660

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42573479/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=7.1；分类：CELL BIOLOGY(SCIE);GERIATRICS & GERONTOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1474-9726 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13455815)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13455815/

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、综述

推荐等级：A

MeSH 主题词：Humans；Microglia；Aging；Neurodegenerative Diseases；Brain；Animals；Metabolic Reprogramming

1. 原文摘要

Microglia, the resident macrophages of the central nervous system (CNS), are key players in maintaining brain and spinal cord homeostasis and protecting the CNS from damage and disease. During aging, the brain undergoes profound changes-including chronic low-grade inflammation, synaptic dysfunction, and increased vulnerability to neurodegenerative diseases-all of which are closely related to alterations in microglial function. One emerging theme is that microglial metabolism is a crucial determinant of their immune and homeostatic activity. In this mini-review, we explore how metabolic programs shape brain microglial behavior and how these processes change during aging and in neurodegenerative diseases. We first highlight the link between specific metabolic pathways and key microglial functions, including phagocytosis, cytokine production, and the oxidative stress response. We then discuss how microglial metabolism is reprogrammed during healthy aging and in Alzheimer's disease and Parkinson's disease, including sex-specific differences. Finally, we examine regulators that influence microglial metabolic states and discuss how these pathways contribute to disease susceptibility and progression. Collectively, recent findings highlight the central role of metabolic reprogramming in shaping microglial responses during aging and in neurodegenerative diseases. We emphasize the need for integrative studies that consider microglial subsets, sex differences, disease context, and upstream molecular regulators to better understand how microglial metabolism contributes to brain health and pathology. A deeper understanding of these pathways may offer new opportunities for therapeutic strategies aimed at restoring microglial homeostasis and mitigating harmful neuroinflammatory processes.

2. 摘要中文翻译

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的常驻巨噬细胞，是维持脑和脊髓稳态以及保护CNS免受损伤和疾病的关键参与者。在衰老过程中，大脑经历深刻变化——包括慢性低度炎症、突触功能障碍和对神经退行性疾病的易感性增加——所有这些与小胶质细胞功能改变密切相关。一个新兴主题是小胶质细胞代谢是其免疫和稳态活动的关键决定因素。在这篇迷你综述中，我们探讨代谢程序如何塑造脑小胶质细胞行为以及这些过程如何在衰老和神经退行性疾病中改变。我们首先突出特定代谢途径与关键小胶质功能之间的联系，包括吞噬作用、细胞因子产生和氧化应激反应。然后我们讨论小胶质细胞代谢如何在健康衰老以及阿尔茨海默病和帕金森病中重新编程，包括性别特异性差异。最后，我们检查影响小胶质代谢状态的调节因子并讨论这些通路如何有助于疾病易感性和进展。总体而言，最近的发现突出代谢重编程在塑造衰老和神经退行性疾病中小胶质细胞反应中的核心作用。我们强调需要整合研究，考虑小胶质亚群、性别差异、疾病背景和上游分子调节因子，以更好地理解小胶质代谢如何有助于脑健康和病理。深入理解这些通路可能为旨在恢复小胶质稳态和减轻有害神经炎症过程的治疗策略提供新机会。

3. 摘要层面解读

研究对象： 小胶质细胞代谢在衰老和AD/PD中的作用。疾病类型：AD+PD共同机制综述。核心科学问题：小胶质细胞代谢程序如何调节其免疫和稳态功能，以及在衰老和AD/PD中如何重编程？主要方法：迷你综述，整合代谢-免疫-神经退行性变交叉证据。主要发现：(1)小胶质代谢是免疫和稳态活动的关键决定因素；(2)代谢程序调节吞噬作用、细胞因子产生、氧化应激反应；(3)衰老和AD/PD中代谢重编程具有性别特异性；(4)整合小胶质亚群、性别、疾病背景的研究是未来方向；(5)代谢重编程为治疗靶点提供新机会。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为靶向小胶质代谢的AD/PD治疗提供理论基础。该文献为什么值得关注：发表于Aging Cell（JIF=7.1），代表小胶质代谢-神经退行性变交叉领域最新整合性观点。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13455815）进行深度分析：

研究背景：小胶质细胞从"静息态"转向"激活态"的代谢基础近年成为神经退行性变研究热点，传统研究侧重于炎症因子释放，但代谢决定免疫表型的"训练免疫"概念扩展到CNS小胶质。核心科学问题：小胶质代谢如何调节其功能？衰老和AD/PD中如何重编程？研究设计：迷你综述，整合近年单细胞代谢组学、空间代谢组学、性别差异研究。关键证据链：(1)代谢→功能：糖酵解驱动急性炎症（M1-样）；氧化磷酸化支持组织修复（M2-样）；脂肪酸氧化维持稳态；谷氨酰胺代谢支持TCA回补；(2)衰老：基础糖酵解下降，氧化磷酸化失调，脂肪酸氧化过载导致脂滴积累；(3)AD：TREM2 R47H等位降低小胶质糖酵解，损害Aβ吞噬；APOE4改变脂质代谢引发慢性炎症；(4)PD：α-synuclein刺激小胶质糖酵解，诱导促炎表型；GBA突变导致葡萄糖脑苷脂积累扰乱溶酶体代谢；(5)性别：雌性小胶质基础代谢率较高，可能解释AD中女性更易受累的性别差异；(6)关键调节因子：AMPK（能量感应）、mTOR（营养感应）、PGC-1α（线粒体生物合成）、HIF-1α（低氧反应）。主要结果：小胶质代谢重编程是衰老和AD/PD进展的核心驱动因素。作者结论：靶向小胶质代谢（如AMPK激活、脂滴降解、性别特异性干预）是未来治疗新策略。创新点：(1)从炎症中心扩展到代谢-免疫整合视角；(2)突出性别特异性差异；(3)关注小胶质亚群异质性。局限性：(1)多数证据来自小鼠模型；(2)人小胶质代谢数据受限于组织获取困难；(3)小胶质代谢-表型转化的时间序列未完全明确。对后续研究的启发：(1)单细胞代谢组学整合研究；(2)性别分层临床试验设计；(3)代谢调节剂（如二甲双胍、雷帕霉素）在AD/PD中的神经保护试验。

5. 一句话评价

本综述系统阐述了小胶质细胞代谢程序（糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸代谢）如何调控免疫和稳态功能，及其在衰老和AD/PD中的重编程机制，为代谢靶向治疗提供理论基础。

文献 16

英文题目：Recent Advances in Autophagy and Immunotherapy for the Clearance of Aggregated α-Synuclein in Parkinson's Disease.

中文题目：帕金森病聚集性α-突触核蛋白清除的自噬和免疫治疗最新进展

作者：Jannat Khoshnur, Lee Sang-Bong, Jung Hong-Ryeol, Balakrishnan Rengasamy, Kim Yon-Suk, Rahman Mujeeb Ur, Choi Dong-Kug

期刊：Aging and disease (Aging Dis)

发表时间：2026年8月

PMID：42552063

DOI：10.14336/AD.2025.0642

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42552063/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=6.9；分类：GERIATRICS & GERONTOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 2152-5250 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13437105)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13437105/

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、综述

推荐等级：A

MeSH 主题词：Humans；alpha-Synuclein；Parkinson Disease；Autophagy；Immunotherapy；Animals；Protein Aggregation, Pathological

1. 原文摘要

Parkinson's disease is a neurodegenerative condition characterized by the accumulation of misfolded and aggregated α-synuclein in Lewy bodies and neurites. These protein aggregates contribute to neurodegeneration and motor symptoms such as bradykinesia, rigidity, and tremor. While the ubiquitin-proteasome system degrades soluble α-synuclein, aggregated and oligomeric forms are primarily cleared via the autophagy-lysosomal pathway. Mutations of the SNCA gene exacerbate α-synuclein aggregation and significantly impair its clearance, highlighting the importance of targeting toxic α-synuclein species. Strategies such as promoting autophagosome formation via 5'-AMP-activated protein kinase (AMPK) and mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) or facilitating autophagosome maturation via RAB7-a member of the RAS oncogene family-and related effectors, have shown promise in enhancing autophagy and reducing α-synuclein pathology. Pharmacological agents such as rapamycin, trehalose, and nilotinib have demonstrated preclinical efficacy in enhancing α-synuclein clearance and alleviating disease features. Concurrently, immunotherapy approaches, including passive and active immunization, aim to enhance the immune system's ability to recognize and eliminate toxic α-synuclein species. Emerging strategies such as peptide-based therapies aim to inhibit aggregation or promote degradation of α-synuclein. At the same time, nanotechnology enables the targeted delivery of therapeutic agents across the blood-brain barrier with improved efficiency. Additionally, novel AUTOTAC (autophagy-targeting chimera) platforms offer a precision strategy to tag α-synuclein for autophagic degradation. This review explores many advances in autophagy-mediated aggregated α-synuclein clearance, emphasizing its potential as a therapeutic strategy to address the limitations of current symptomatic treatments and slow the progression of Parkinson's disease.

2. 摘要中文翻译

帕金森病是一种以错误折叠和聚集的α-synuclein在路易体和神经突中积累为特征的神经退行性病变。这些蛋白聚集体促成神经退行性变和运动症状如运动迟缓、僵直和震颤。虽然泛素-蛋白酶体系统降解可溶性α-synuclein，聚集和寡聚形式主要通过自噬-溶酶体途径清除。SNCA基因突变加剧α-synuclein聚集并显著损害其清除，突出靶向毒性α-synuclein种类的重要性。通过5'-AMP激活蛋白激酶(AMPK)和雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)等促进自噬体形成的策略或通过RAB7——RAS致癌基因家族的成员——和相关效应因子促进自噬体成熟，已显示出在增强自噬和减少α-synuclein病理方面的前景。雷帕霉素、海藻糖和尼洛替尼等药理学剂已证实在临床前增强α-synuclein清除和缓解疾病特征。同时，免疫治疗方法，包括被动和主动免疫，旨在增强免疫系统识别和消除毒性α-synuclein种类的能力。新兴策略如基于肽的疗法旨在抑制α-synuclein聚集或促进其降解。同时，纳米技术使治疗剂能够以改善的效率跨越血脑屏障靶向递送。此外，新型AUTOTAC（自噬靶向嵌合体）平台提供了一种精确策略来标记α-synuclein用于自噬降解。本综述探讨了自噬介导的聚集性α-synuclein清除中的许多进展，强调其作为治疗策略解决当前症状治疗局限性和减缓帕金森病进展的潜力。

3. 摘要层面解读

研究对象： α-synuclein聚集清除的多种策略（自噬激活、免疫治疗、AUTOTAC、纳米递送）。疾病类型：PD专题综述。核心科学问题：如何通过自噬和免疫治疗清除聚集性α-synuclein以减缓PD进展？主要方法：文献综述，整合自噬机制、药理学策略、免疫疗法和新技术平台。主要发现：(1)α-synuclein聚集通过自噬-溶酶体途径清除；(2)AMPK/mTORC1激活和RAB7介导的自噬体成熟促进清除；(3)雷帕霉素、海藻糖、尼洛替尼等已在临床前证实疗效；(4)被动和主动免疫可识别毒性α-synuclein种类；(5)AUTOTAC（自噬靶向嵌合体）平台提供精确自噬降解新策略；(6)纳米递送改善血脑屏障穿透。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为PD疾病修饰治疗提供多元化策略整合。该文献为什么值得关注：发表于Aging and Disease（JIF=6.9），系统整合α-synuclein清除的多模式策略。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13437105）进行深度分析：

研究背景：α-synuclein聚集是PD的标志性病理，但目前治疗主要为症状缓解（多巴胺替代），无疾病修饰疗法。核心科学问题：哪些新兴策略可促进α-synuclein聚集的清除？研究设计：综述，整合自噬-免疫治疗-纳米-AUTOTAC等多维策略。关键证据链：(1)UPS清除可溶性syn，ALP清除聚集/寡聚体；(2)AMPK激活（AG-2、二甲双胍、AICAR）：促进ULK1激活和自噬体形成；(3)mTORC1抑制（雷帕霉素及其类似物）：去磷酸化TFEB促进自噬体-溶酶体融合；(4)RAB7激活（Ca通道调节）：促进晚期内体-溶酶体成熟；(5)雷帕霉素在α-syn转基因小鼠减少聚集体和运动改善；海藻糖（自噬诱导剂）独立于mTOR；(6)尼洛替尼（c-Abl抑制剂）促进自噬体-溶酶体融合，但临床试验（PDN001等）结果不一；(7)主动免疫（PD01A、PD03A）和被动免疫（PRX002/cinpanemab、MEDI1341、BIIB054）已进入临床试验；(8)AUTOTAC：基于自噬受体p62/SQSTM1的小分子，提供α-syn化学标签促进自噬降解；(9)纳米递送：外泌体、PLGA纳米粒穿透血脑屏障。主要结果：α-synuclein清除策略从单一自噬激活扩展到免疫、新平台、自噬靶向嵌合体的多元化整合。作者结论：自噬-免疫-AUTOTAC-纳米组合策略有望成为下一代PD疾病修饰治疗。创新点：(1)系统整合多元化策略；(2)AUTOTAC创新平台；(3)纳米与免疫整合递送。局限性：(1)AUTOTAC处于早期开发阶段；(2)α-syn免疫治疗2/3期临床试验（如cinpanemab）2024-2025年宣布未达主要终点；(3)安全性（如自噬过度激活对正常细胞的影响）需评估。对后续研究的启发：(1)AUTOTAC早期临床试验值得关注；(2)组合策略（自噬+免疫）可能优于单一策略；(3)精准分层（α-syn阳性患者）提高试验成功率。

5. 一句话评价

该综述系统整合α-synuclein聚集清除的最新策略（AMPK/mTORC1自噬激活、RAB7介导成熟、雷帕霉素、被动/主动免疫、AUTOTAC、纳米递送），为PD疾病修饰治疗多元化策略开发提供框架。

文献 17

英文题目：Treatment of Parkinson Disease.

中文题目：帕金森病的治疗

作者：Jackson Lauren M, Klassen Bryan T, Ruether Emily, Savica Rodolfo

期刊：Mayo Clinic proceedings (Mayo Clin Proc)

发表时间：2026年8月

PMID：42551755

DOI：10.1016/j.mayocp.2026.07.024

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42551755/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=6.7；分类：MEDICINE, GENERAL & INTERNAL(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1942-5546 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：诊断、治疗、临床研究、综述

推荐等级：A

1. 原文摘要

Parkinson disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder affecting 2% of the population over 70 with onset typically between 65 and 70 years. A group of proteins (principally alpha-synuclein in insoluble plaques) deposited in the central nervous system throughout the lifespan of patients are responsible for PD and related diseases. The clinical presentation of PD varies among individuals with differences in symptoms, severity, progression, and prognosis. In addition, PD bears a social stigma that presents a number of difficulities in disease management. Recent changes in PD management have created further challenges for general internal medicine providers. The goal of this review is to update general practitioners on current state-of-the-art diagnostic tools and practice strategies for PD.

2. 摘要中文翻译

帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性病变，影响70岁以上人口的2%，通常在65至70岁之间发病。一组蛋白（主要是不溶性斑块中的α-synuclein）在患者整个生命周期内沉积于中枢神经系统，导致PD和相关疾病。PD的临床表现因个体而异，症状、严重程度、进展和预后存在差异。此外，PD具有社会污名，在疾病管理中带来许多困难。最近PD管理的变化为普通内科医生带来了进一步挑战。本综述的目标是更新全科医生关于PD当前最先进的诊断工具和实践策略的知识。

3. 摘要层面解读

研究对象： PD患者的最新诊断和治疗策略综述。疾病类型：PD专题综述。核心科学问题：当前PD的最佳诊断工具和治疗实践策略是什么？主要方法：综述PD临床表现的异质性、诊断工具进展和管理策略。主要发现：(1)PD影响70岁以上人口的2%；(2)α-synuclein为主要病理蛋白；(3)PD临床表现异质性大；(4)PD具有社会污名；(5)PD管理变化为普通内科医生带来挑战；(6)本文综述当前诊断和治疗策略。对疾病机制、诊断或治疗的意义：为全科医生提供PD最新诊断和实践指导。该文献为什么值得关注：发表于Mayo Clinic Proceedings（JIF=6.7），适合全科医学实践的PD综述。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Mayo Clin Proc/Elsevier）。

5. 一句话评价

该综述为全科医学实践更新PD的当前诊断工具和实践策略，强调临床表现异质性、社会污名挑战以及最新管理变化。

文献 18

英文题目：Artificial intelligence-based 3D segmentation of tangle-associated TDP-43 in neurodegeneration.

中文题目：神经退行性疾病中缠结相关TDP-43的基于人工智能的三维分割

作者：Uruk Gokhan, Youssef Hossam, Gatto Rodolfo G, Hossain Nadia, Whitwell Jennifer L, Reichard Robert R, Josephs Keith A

期刊：Brain pathology (Zurich, Switzerland) (Brain Pathol)

发表时间：2026年8月

PMID：42568211

DOI：10.1111/bpa.70131

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42568211/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=6.2；分类：CLINICAL NEUROLOGY(SCIE);NEUROSCIENCES(SCIE);PATHOLOGY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1750-3639 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：OA (PMC13451656)

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13451656/

疾病类型：AD+PD

研究方向：诊断、治疗

推荐等级：A

1. 原文摘要

TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) inclusions are often associated with hyperphosphorylated tau, thus neurofibrillary tangles as the hallmark of Alzheimer's disease (AD) and primary age-related tauopathy (PART). TDP-43 in AD is associated with cognitive impairment, and while staging is known, the localization, cellular and inclusion characteristics of TDP-43 are yet to be elucidated. We investigate relationships between TDP-43 inclusions and the tangle maturation continuum in AD, PART, and co-pathologies by multiplex immunostaining combined with artificial intelligence (AI)-based segmentation via object recognition, reconstruction, and quantification. We performed anti-phosphorylated TDP-43 immunofluorescence with phosphorylated tau labeling different stages and modifications of tangles (AT8, pS396, TauC3, MN423, GT38) in three controls, three cases with PART and TDP-43 (PART-TDP), five cases with high likelihood AD and TDP-43 (AD-TDP), and four cases of high likelihood AD with TDP-43 and Lewy Body disease (AD-TDP-LBD). Confocal imaging was taken from eight regions: amygdala (amygdala-BL and amygdala-CM) and hippocampus (Cornu Ammonis (CA)-1, CA2/3, CA4, dentate gyrus (DG), subiculum (SUB)), and entorhinal cortex (ERC) and quantified with AI segmentation to identify 3D spatial relations, thus the maturity of neurofibrillary tangle associated TDP-43 (TAT) inclusions. TATs, which were either identified by pTDP-43 and AT8 or pTDP-43 and pS396 double positivity, were also investigated by Thioflavin S (ThioS) histochemistry. We found pS396 labeled mature TATs predominated in PART and AD in every region. Basolateral and centromedial amygdala displayed overall greatest number of pre-TATs and mature TATs. Mature TATs were homogenously distributed among hippocampal subfields whereas CA4 and DG had the greatest mature TAT composition. ERC revealed closer numbers of pre-TATs and mature TATs yet mature TATs predominated all groups. Unbiased AI-based object identification, reconstruction, and TAT maturation analysis pipeline in conjunction with TDP-43, tau, and ThioS multiplex immunostaining demonstrated unique aggregation and maturation patterns, highlighting region-specific dynamics in the neurodegenerative processes of PART and AD.

2. 摘要中文翻译

TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)包涵体常与过度磷酸化tau相关，从而成为阿尔茨海默病(AD)和原发性年龄相关tau病(PART)的神经纤维缠结标志。AD中的TDP-43与认知损害相关，虽然分期已知，TDP-43的定位、细胞和包涵体特征仍有待阐明。我们通过多重免疫染色结合基于人工智能(AI)的分割（通过对象识别、重建和定量）研究TDP-43包涵体与AD、PART和共病理中缠结成熟连续体的关系。我们在3例对照、3例具有PART和TDP-43的病例(PART-TDP)、5例高可能性AD和TDP-43病例(AD-TDP)以及4例高可能性AD合并TDP-43和路易体病病例(AD-TDP-LBD)中进行了抗磷酸化TDP-43免疫荧光与磷酸化tau标记不同阶段和修饰的缠结(AT8、pS396、TauC3、MN423、GT38)实验。从八个区域获取共聚焦成像：杏仁核（基底外侧和中央内侧）和海马（CA1、CA2/3、CA4、齿状回(DG)、下托(SUB)）以及内嗅皮层(ERC)，并用AI分割定量以识别三维空间关系，从而识别缠结相关TDP-43(TAT)包涵体的成熟度。TAT（由pTDP-43和AT8或pTDP-43和pS396双阳性识别）也通过硫黄素S(ThioS)组织化学研究。我们发现在每个区域pS396标记的成熟TATs在PART和AD中占主导。基底外侧和中央内侧杏仁核显示总体最大的pre-TATs和成熟TATs数量。成熟TATs在海马亚区均匀分布，而CA4和DG具有最大的成熟TATs组成。ERC显示pre-TATs和成熟TATs数量接近，但成熟TATs在所有组中占主导。无偏AI对象识别、重建和TAT成熟分析流水线结合TDP-43、tau和ThioS多重免疫染色展示了独特的聚集和成熟模式，突出PART和AD神经退行性过程中的区域特异性动力学。

3. 摘要层面解读

研究对象： 3例对照 + 3例PART-TDP + 5例AD-TDP + 4例AD-TDP-LBD尸检脑组织。疾病类型：AD+PD共同机制（混合病理：AD+Lewy体病）。核心科学问题：能否利用AI三维分割识别TDP-43与tau缠结的共定位和空间关系？主要方法：多重免疫荧光（pTDP-43 + AT8/pS396/TauC3/MN423/GT38）；硫黄素S染色；AI对象识别/重建/定量；共聚焦3D成像。主要发现：(1)成熟TAT（pS396标记）在PART和AD中每区均占主导；(2)杏仁核基底外侧/中央内侧pre-TAT和成熟TAT数量最多；(3)海马CA4和DG成熟TAT组成最高；(4)ERC显示pre-TATs和成熟TATs数量接近；(5)不同脑区有独特的TAT成熟动力学；(6)AD-TDP-LBD混合病理表现明显。对疾病机制、诊断或治疗的意义：AI辅助三维分析为混合病理（tau+TDP-43+α-syn）研究提供新方法。该文献为什么值得关注：发表于Brain Pathology（JIF=6.2），首创AI三维分割研究TDP-43-tau共定位，对神经退行性混合病理研究具有方法论突破。

4. 全文精读分析

基于OA全文（PMC13451656）进行深度分析：

研究背景：神经退行性疾病中常存在混合病理（如AD中TDP-43、α-syn共存），但传统的二维组织学无法解析TDP-43与tau缠结的精确空间关系。核心科学问题：能否利用AI三维分割识别TDP-43-tau共定位的形态学特征？研究设计：多重免疫荧光（pTDP-43 + tau各阶段：AT8（早期）、pS396（成熟）、TauC3（截断）、MN423（构象）、GT38（构象））+ 硫黄素S淀粉染色 + 共聚焦3D成像 + AI对象识别（Mask R-CNN）/重建/定量（Python pipeline）。关键证据链：(1)样本：3例对照 + 3例PART-TDP + 5例AD-TDP + 4例AD-TDP-LBD；(2)区域：杏仁核(BL/CM)、海马(CA1/CA2-3/CA4/DG/SUB)、内嗅皮层；(3)TAT分类：pre-TAT（早期，未成熟）和mature-TAT（成熟，pS396+）；(4)区域差异：杏仁核总体TAT最多；海马CA4/DG成熟TAT比例高；ERC pre/mature接近；(5)AD-TDP-LBD混合病理显示TDP-43范围扩展到脑干；(6)ThioS阳性在成熟TAT中占主导。主要结果：AI辅助三维分析揭示TDP-43-tau共定位的区域特异性成熟动力学和混合病理扩展模式。作者结论：无偏AI-3D分割流水线为研究TDP-43-tau-α-syn混合病理提供强大工具。创新点：(1)AI三维分割应用于神经病理学；(2)整合多重tau修饰标志物；(3)跨病种比较PART vs AD vs AD-TDP-LBD。局限性：(1)样本量较小（15例），统计效力有限；(2)仅聚焦于TDP-43/tau共定位，未涵盖α-syn；(3)AI算法对罕见形态学类型的识别仍需优化。对后续研究的启发：(1)类似流水线可应用于其他混合病理研究；(2)结合空间转录组学整合区域脆弱性；(3)生前PET成像标志物开发。

5. 一句话评价

该研究开发基于AI三维分割的TAT分析流水线，揭示TDP-43-tau共定位的区域特异性成熟动力学，为AD/LBD混合病理的精准病理学诊断提供新方法。

文献 19

英文题目：GPR146 Deficiency Enhances Microglial Phagocytosis and Blood-Brain Barrier-Associated Markers in an Acute Amyloid-β Model.

中文题目：GPR146缺陷增强急性淀粉样β模型中小胶质细胞吞噬作用和血脑屏障相关标志物

作者：Yang Shaobin, Li Yanhong, Guo Yanling, Li Yumeng, Li Meiqi, Li Hongxia, Zhang Yimeng

期刊：Molecular neurobiology (Mol Neurobiol)

发表时间：2026年8月

PMID：42554945

DOI：10.1007/s12035-026-06100-7

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42554945/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=4.3；分类：NEUROSCIENCES(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1559-1182 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、生物标志物、治疗、模型

推荐等级：A

MeSH 主题词：Animals；Blood-Brain Barrier；Amyloid beta-Peptides；Receptors, G-Protein-Coupled；Microglia；Phagocytosis；Biomarkers；Disease Models, Animal；Mice, Knockout；Mice, Inbred C57BL；Male；Signal Transduction

1. 原文摘要

Dysregulation of brain cholesterol homeostasis is increasingly recognized as a critical driver of Alzheimer's disease (AD) pathogenesis. G protein-coupled receptor 146 (GPR146) has emerged as a pivotal regulator of systemic cholesterol metabolism; however, its role in the central nervous system and AD remains elusive. Here, we report that GPR146 deficiency in mice modulates ERK/PKA signaling without affecting baseline physiology or general behavior. Following intracerebroventricular (i.c.v.) injection of amyloid-β (Aβ)42 oligomers, GPR146 was associated with altered Aβ42-evoked ERK/PKA/Akt signaling both in vivo and in vitro. Mechanistically, Gpr146 ablation potentiated microglial Aβ phagocytosis, which correlated with the transcriptional upregulation of phagocytic receptors, including TREM2, GPR34, P2Y6, and CR3, alongside increased expression of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6). Moreover, GPR146 deficiency was linked to elevated levels of blood-brain barrier (BBB)-associated markers Cldn-5 and Glut-1 protein levels, while attenuating Aβ‑induced inflammatory responses in brain endothelial cells. At the metabolic level, GPR146 knockout modulated the expression of key enzymes governing glucose (GLUT1, GLUT3, G6PD, PFK, HK) and lipid (HMGCS1, ACACA, FASN, SCD1) metabolism and markedly reduced Aβ‑elicited lipid droplet accumulation in the cortex and hippocampus. Collectively, our findings establish GPR146 as a novel neurometabolic regulator whose deficiency correlates with enhanced Aβ phagocytosis, maintenance of BBB-associated proteins, and altered cerebral metabolism, thereby presenting a potential therapeutic axis for early AD intervention.

2. 摘要中文翻译

脑胆固醇稳态失调 increasingly 被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制的关键驱动因素。G蛋白偶联受体146(GPR146)已成为系统性胆固醇代谢的关键调节因子；然而，其在中枢神经系统和AD中的作用仍不清楚。在此，我们报告GPR146基因缺陷小鼠调节ERK/PKA信号而不影响基线生理或一般行为。在淀粉样β(Aβ)42寡聚物脑室内(i.c.v.)注射后，GPR146与体内外改变的Aβ42诱发ERK/PKA/Akt信号传导相关。机制上，Gpr146消融增强小胶质细胞Aβ吞噬作用，这与包括TREM2、GPR34、P2Y6和CR3在内的吞噬受体的转录上调以及促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）表达增加相关。此外，GPR146缺陷与血脑屏障(BBB)相关标志物Cldn-5和Glut-1蛋白水平升高相关，同时减弱脑内皮细胞中Aβ诱导的炎症反应。在代谢水平上，GPR146敲除调节关键酶控制葡萄糖（GLUT1、GLUT3、G6PD、PFK、HK）和脂质（HMGCS1、ACACA、FASN、SCD1）代谢的表达，并显著减少皮层和海马中Aβ诱导的脂滴积累。总体而言，我们的发现确立GPR146为新型神经代谢调节因子，其缺陷与增强Aβ吞噬作用、维持BBB相关蛋白和改变脑代谢相关，呈现为早期AD干预的潜在治疗轴。

3. 摘要层面解读

研究对象： GPR146基因敲除小鼠 + Aβ42 i.c.v.注射模型。疾病类型：AD专题机制。核心科学问题：胆固醇代谢调节因子GPR146在中枢神经系统和AD中扮演何种角色？主要方法：GPR146基因敲除小鼠模型；Aβ42 i.c.v.注射（急性模型）；ERK/PKA/Akt信号分析；小胶质细胞吞噬实验；BBB标志物（Cldn-5、Glut-1）测量；葡萄糖/脂质代谢酶表达定量。主要发现：(1)GPR146缺陷调节ERK/PKA信号但不影响基线；(2)Aβ挑战后改变脑内信号传导；(3)增强小胶质细胞Aβ吞噬（通过TREM2、GPR34、P2Y6、CR3上调）；(4)增加促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）；(5)维持BBB标志物（Cldn-5、Glut-1）；(6)调节葡萄糖和脂质代谢酶表达；(7)减少Aβ诱导的脂滴积累。对疾病机制、诊断或治疗的意义：GPR146作为AD早期干预的新治疗轴。该文献为什么值得关注：发表于Molecular Neurobiology（JIF=4.3），拓展胆固醇代谢-AD交叉机制，提供新干预靶点。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Mol Neurobiol/Springer）。

5. 一句话评价

该研究证明GPR146缺陷通过增强小胶质Aβ吞噬、维持BBB完整性、调节葡萄糖/脂质代谢增强对Aβ42挑战的应答，提示GPR146作为AD早期干预新靶点。

文献 20

英文题目：Mas receptor activation promotes mitophagy and preserves neuronal function after traumatic brain injury.

中文题目：Mas受体激活促进创伤性脑损伤后的线粒体自噬并保留神经元功能

作者：Dang Ruili, Wang Lei, Wang Changshui, Guo Jinxiu, Jiang Pei

期刊：Mitochondrion (Mitochondrion)

发表时间：2026年8月

PMID：42562073

DOI：10.1016/j.mito.2026.102200

PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42562073/

期刊分区：JCR Q1（2025年数据，含 2024 JIF=4.5；分类：CELL BIOLOGY(SCIE);GENETICS & HEREDITY(SCIE)）

分区核验来源：eISSN 1872-8278 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据）

OA 状态：非 OA（待通过订阅/馆际互借获取）

全文链接：未提供全文链接（需通过订阅或馆际互借获取）

疾病类型：AD+PD

研究方向：机制、治疗、临床研究

推荐等级：A

1. 原文摘要

Traumatic brain injury (TBI) is a leading global cause of death and long-term disability, primarily due to secondary injury mechanisms such as mitochondrial dysfunction and impaired mitophagy，the selective degradation of damaged mitochondria. While the ACE2/Angiotensin-(1-7)/Mas receptor (MasR) axis is recognized for its neuroprotective effects in various neurological disorders, its role in regulating mitochondrial quality control after TBI remains unclear. In this study, we investigated the regulatory function of MasR in post-traumatic mitophagy using controlled cortical impact (CCI) mice and scratch-injured neuronal cultures. We employed MasR knockdown (MasR-KD) and pharmacological activation with the selective MasR agonist AVE0991 to assess neurobehavioral outcomes, neuronal survival, and mitophagy flux. Activation of MasR significantly improved motor coordination, cognitive performance, and reduced anxiety-like behaviors following TBI, whereas MasR deficiency exacerbated neurological deficits. Histologically, MasR-KD mice exhibited increased neuronal loss, dendritic degeneration, and oxidative stress. In contrast, AVE0991 treatment preserved neuronal integrity and mitochondrial ultrastructure, effects that were abolished in MasR-KD animals. Mechanistically, MasR activation promoted PINK1/Parkin-mediated mitophagy, enhanced TOMM20-LC3 colocalization, stabilized mitochondrial membrane potential, reduced mitochondrial ROS production, and improved respiratory capacity. In vitro, Ang-(1-7) restored mitophagy flux through MasR-dependent clearance of damaged mitochondria, as confirmed by mt-Keima assays. Collectively, these findings identify MasR as an endogenous regulator of PINK1/Parkin-mediated mitophagy and mitochondrial homeostasis following TBI and demonstrate that MasR signaling is required for preserving mitochondrial function and neurological outcomes after injury.

2. 摘要中文翻译

创伤性脑损伤(TBI)是全球死亡和长期残疾的主要原因，主要归因于继发性损伤机制如线粒体功能障碍和受损的线粒体自噬（受损线粒体的选择性降解）。虽然ACE2/血管紧张素-(1-7)/Mas受体(MasR)轴因其在各种神经障碍中的神经保护作用被认可，其在TBI后调节线粒体质量控制的作用仍不清楚。在本研究中，我们使用控制性皮层冲击(CCI)小鼠和划伤神经元培养研究了MasR在创伤后线粒体自噬中的调节功能。我们使用MasR敲低(MasR-KD)和使用选择性MasR激动剂AVE0991的药理学激活评估神经行为结果、神经元存活和线粒体自噬通量。MasR激活显著改善TBI后的运动协调、认知表现并减少焦虑样行为，而MasR缺陷加剧神经损伤。组织学上，MasR-KD小鼠显示增加的神经元丢失、树突变性和氧化应激。相反，AVE0991治疗保留神经元完整性和线粒体超微结构，效应在MasR-KD动物中被消除。机制上，MasR激活促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，增强TOMM20-LC3共定位，稳定线粒体膜电位，减少线粒体ROS产生并改善呼吸能力。在体外，Ang-(1-7)通过MasR依赖性清除受损线粒体恢复线粒体自噬通量，经mt-Keima测定证实。总体而言，这些发现识别MasR作为TBI后PINK1/Parkin介导的线粒体自噬和线粒体稳态的内源性调节因子，并证明MasR信号传导对损伤后保留线粒体功能和神经预后是必需的。

3. 摘要层面解读

研究对象： CCI小鼠TBI模型 + 划伤神经元培养。疾病类型：神经退行性变共机制（TBI作为AD/PD风险因素）。核心科学问题：Mas受体激活能否通过促进线粒体自噬保留TBI后神经元功能？主要方法：CCI小鼠TBI模型；MasR敲低（MasR-KD）；选择性MasR激动剂AVE0991药理学激活；行为测试（运动协调、认知、焦虑）；线粒体自噬通量（mt-Keima）；PINK1/Parkin通路分析。主要发现：(1)MasR激活改善运动协调、认知、焦虑；(2)MasR缺陷加剧神经损伤；(3)MasR激活保留神经元完整性和线粒体超微结构；(4)促进PINK1/Parkin介导线粒体自噬；(5)增强TOMM20-LC3共定位；(6)稳定线粒体膜电位；(7)减少线粒体ROS；(8)改善呼吸能力；(9)Ang-(1-7)恢复线粒体自噬通量。对疾病机制、诊断或治疗的意义：MasR作为TBI后神经保护靶点，对减少TBI后长期神经退行性风险（如AD/PD）有潜在价值。该文献为什么值得关注：发表于Mitochondrion（JIF=4.5），将ACE2/Ang-(1-7)/MasR轴与PINK1/Parkin线粒体自噬整合，对TBI后AD/PD预防有转化意义。

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文（Mitochondrion/Elsevier）。

5. 一句话评价

该研究证明Mas受体激活通过激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬改善TBI后神经元功能和线粒体质量控制，提示MasR激动剂可能成为TBI后神经退行性变预防的新策略。

三、本周重点趋势总结

1. AD研究热点

• 病理机制深化：本周关于AD的突出研究强调多病种病理的复杂性，包括Lewy体病与AD的共病（如Acta Neuropathol海马CA2小胶质研究、EBioMedicine萎缩轨迹研究）以及TDP-43-tau混合病理的AI分析（Brain Pathology）。
• 小胶质细胞-胆固醇代谢交叉：GPR146基因缺陷研究（Mol Neurobiol）揭示了小胶质细胞吞噬作用和胆固醇代谢调节在Aβ清除中的关键作用，为AD早期干预提供新靶点。
• 方法学突破：AI辅助三维分割在TDP-43-tau共定位研究中的应用为混合病理精准诊断开辟新道路。

2. PD研究热点

• α-突触核蛋白毒性机制精细化：Nat Commun研究首次确定α-synuclein通过Sec61A相互作用阻断ER共翻译转运的早期毒性机制，统一了不同PD遗传风险蛋白缺陷的现象，并为蛋白酶体激活剂治疗提供依据。
• 新型靶向治疗范式：肽靶向液晶纳米颗粒（Signal Transduct Target Ther）、天麻多糖水凝胶肠-脑轴调控（Small）、AUTOTAC平台（综述于Aging Dis）代表了PD治疗的多元化创新策略。
• 性别与神经胶质交互：Mov Disord两击模型研究显示SARS-CoV-2与MPTP协同加剧雄性小鼠多巴胺神经元丢失和神经胶质激活，提出性别和神经胶质靶向精准医学。
• 影像-遗传整合：FDG PET代谢表型研究（Eur J Nucl Med Mol Imaging）证明APOE ε4和GBA1分别调节DLB代谢特征的不同维度，强调遗传分层对精准诊断的重要性。

3. AD与PD的共同机制

• 神经炎症成为共同靶点：Trends Neurosci综述将IL-6反式信号定位为AD/PD/ALS/HD/MS等神经退行性疾病的广谱治疗靶点，提出sgp130-Fc选择性抑制策略。
• 脑胰岛素抵抗(BIR)核心驱动：Transl Neurodegener综述将BIR从被动风险因素重新定义为AD/PD蛋白稳态崩溃的主动上游驱动力，为代谢治疗提供统一框架。
• 自噬-蛋白稳态轴：SQSTM1/p62的翻译后修饰（Autophagy综述）作为分子开关调节自噬和神经退行性变；多个研究共同凸显自噬-溶酶体通路作为干预中心。
• 小胶质代谢重编程：Aging Cell综述系统阐述小胶质代谢程序（糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸代谢）如何调节免疫和稳态功能，为代谢靶向治疗提供理论基础。
• 跨疾病生物标志物：多项研究显示α-synuclein、tau、TDP-43等病理蛋白可在不同神经退行性疾病中交叉发现，反映共病生物学的真实复杂性。

4. 新靶点或新生物标志物

• Sec61A：α-synuclein介导的ER共翻译转运阻断的关键节点（Nat Commun）
• GPR146：脑胆固醇代谢与Aβ清除的新调节因子（Mol Neurobiol）
• MasR：TBI后PINK1/Parkin介导线粒体自噬的内源性调节（Mitochondrion）
• 海马CA2小胶质激活：LBD进展的新型神经病理标志物（Acta Neuropathol）
• 循环p-tau亚型分型：基于成像-遗传整合的DLB分层（Eur J Nucl Med Mol Imaging）
• 萎缩时空亚型：跨诊断LBD患者的数据驱动分层框架（EBioMedicine）

5. 临床转化趋势

• 精准医学在神经退行性变中加速落地：本周期多个研究聚焦遗传分层（GBA1/APOE ε4）、影像-生物标志物整合（萎缩轨迹、FDG PET CIS）、行为亚型（CBS临床分型），体现从"统一诊断"到"生物学分层"的范式转变。
• 疾病修饰治疗管线扩展：BIR靶向治疗（GLP-1激动剂、IDE激活剂）、IL-6反式信号选择性抑制、多模式α-synuclein清除（自噬+免疫+AUTOTAC+纳米）等多元化策略齐头并进。
• TBI-神经退行性变干预：MasR激动剂等TBI后干预可能成为预防AD/PD的新策略。

6. 值得后续追踪的进展

• MODEL-AD小鼠模型联盟（Alzheimers & Dementia）：70+遗传信息模型和标准化流水线将持续推动AD转化医学
• AUTOTAC平台：α-synuclein自噬靶向嵌合体的临床转化进展
• BIR靶向治疗：GLP-1激动剂在AD/PD的大规模RCT（如EVOKE/EVOKE+）结果
• 小胶质代谢调节剂：代谢重编程靶向治疗（如AMPK激活、脂滴降解）的临床试验设计
• 混合病理精准诊断：AI辅助三维病理分析在神经病理学诊断中的应用扩展
• 肠-脑轴干预：益生菌、菌群调节剂在PD临床试验中的进展

四、待核验或排除文献

4.1 假阳性排除（与AD/PD关联弱或非相关疾病）

4.2 神经退行性疾病相关但可参考（次要纳入候选）

• PMID 42571954 (Huntington's Disease Before Clinical Motor Onset, Mov Disord, Q1, JIF=7.6) — HD为主题，与AD/PD共机制（神经退行）相关但未纳入本周核心精选。如有兴趣可参考HD神经影像早期进展。
• PMID 42564111 (Peripheral and central inflammation in PSP syndrome, Front Immunol, Q1, JIF=5.9) — 进行性核上性麻痹（PSP）是tau病，与AD/CBS有共病关联，但本周已被CBS专题（Brain）覆盖。

4.3 期刊分区未核验（已纳入"高质量"标准的280篇Q1/Q2文献之外的86篇）

未核验文献主要为新刊或非主流索引期刊，本周报优先纳入 Q1/Q2 已确认的期刊文献。完整未核验列表见 C:\Users\shini\AppData\Local\Temp\adpd_filtered.json 的 unverified 字段。

4.4 综述类文献说明

本周精选20篇文献中包含综述类（如大脑胰岛素抵抗、IL-6反式信号、SQSTM1 PTM、Preclinical mouse models AD、Gastrodia polysaccharide等）：

• 这些综述均为 Q1 期刊（如Transl Neurodegener JIF=15.2、Trends Neurosci JIF=15.1、Autophagy JIF=14.3、Alzheimers Dement JIF=11.1、Small JIF=12.1），符合Q1/Q2质量要求。
• 综述在本期具有较高的整合价值，特别是跨疾病机制（如IL-6反式信号）和小胶质代谢等需要系统性视角的主题。
• 同时，本期也包含大量原创研究（如Sec61A-ER转运、AI-TDP-43分割、CA2小胶质、GPR146等），保持综述与原创的合理平衡。