阿尔茨海默症与帕金森病文献周报

检索日期：2026-09-01 覆盖时间：2026/08/25 - 2026/09/01 (PubMed Date - Entry) 检索数据库：PubMed (NCBI E-utilities)检索式：参见脚本 adpd_weekly_pubmed.py 中的 SEARCH_QUERY（MeSH Terms + Title/Abstract 复合检索式，覆盖 AD/PD 核心基因与机制关键词） 纳入标准：JCR Q1/Q2 (2025年数据，含2024JIF)；以 AD/PD/共同机制为研究主题；排除纯社论/新闻/评论 排除标准：非 AD/PD 研究；AD/PD 缩写误检（如 atopic dermatitis、peritoneal dialysis 等）；纯社论/新闻/评论；分区无法核验的仅放入"待核验"部分 分区核验来源：高质量杂志参考目录（2025年数据，含2024JIF，ISSN/eISSN 精确匹配）

本周检索结果概览

• PubMed 检索命中：438 篇
• 完成元数据获取：438 篇
• AD/PD 相关（剔除明显无关）：424 篇
• JCR Q1/Q2 高质量：317 篇
• 分区未核验：97 篇
• 排除（与 AD/PD 关联弱）：14 篇
• 本周精选深入解读：20 篇

一、本周高质量文献列表

二、逐篇文献解读

文献 1

英文题目：Aberrant excitatory neuronal ERBB4 promotes Alzheimer's disease pathology. 中文题目：异常的兴奋性神经元 ERBB4 促进阿尔茨海默病病理 作者：Lee Se Young, Park Eunseok, Lee Ha-Eun, Kim Seongbin, Yeo Yeji, Park Juwon, Choi Young-Jin, Lee Kiheon, Yoon Ki-Jin, Park Sanghoon 期刊：Nature 发表时间：2026 PMID：42649291 DOI：10.1038/s41586-026-10964-z PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42649291/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=48.5；JIF Rank: 2/135；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES） 分区核验来源：eISSN 1476-4687 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD研究方向：机制、治疗、组学、模型关键靶点或机制：ERBB4/ErbB2 receptor tyrosine kinase 4、mTOR 信号通路、兴奋性神经元、神经炎症、突触丢失

1. 原文摘要

Neuroinflammation and synapse loss are associated with cognitive decline in Alzheimer's disease (AD). Although microglial hyperphagocytic activity has been implicated in synapse loss1-4, the mechanisms underlying these pathologies remain obscure. Here we demonstrate that, during AD progression in mice, astrocytes and microglia increase phagocytic elimination of excitatory synapses while reducing elimination of inhibitory synapses, suggesting that neuroinflammation alone may be dispensable for early AD synapse loss. Instead, single-nucleus RNA-sequencing analysis identified the emergence of early-responsive excitatory neurons (EREN), characterized by expression of ectopic Erb-B2 receptor tyrosine kinase 4 (Erbb4), as one of the earliest major alterations in AD mouse models. Selective Erbb4 deletion in AD excitatory neurons abrogated abnormal neuronal network activities and synapse loss, as well as reactive gliosis, amyloid plaque deposition and cognitive deficits. Conversely, Erbb4 overexpression in wild-type excitatory neurons recapitulated these core AD-like phenotypes without amyloid plaques. Mechanistically, these effects required mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling downstream of ERBB4. Subsequent transcriptomic analyses showed that excitatory neuronal Erbb4 is both necessary and sufficient to induce EREN and reactive gliosis. Directed mediation analysis of human AD transcriptomic data further support a model in which excitatory neuronal ERBB4 contributes to a pathogenic cascade that links amyloid pathology to tau propagation and cognitive decline. These findings identify aberrant Erbb4 expression in excitatory neurons as an early driver of AD pathophysiology and a potential therapeutic target across neurodegenerative diseases.

2. 摘要中文翻译

神经炎症和突触丢失与阿尔茨海默病 (AD) 的认知衰退有关。虽然小胶质细胞的过度吞噬活性被认为与突触丢失有关，但这些病理的潜在机制仍不明确。本研究在小鼠 AD 进展过程中发现，星形胶质细胞和小胶质细胞增加了对兴奋性突触的吞噬清除，同时减少了对抑制性突触的清除，表明单纯的神经炎症可能对早期 AD 突触丢失并非必需。相反，单核 RNA 测序分析鉴定出一类"早期反应性兴奋性神经元"(EREN)，其特征是异位表达 Erb-B2 受体酪氨酸激酶 4 (Erbb4)，这是 AD 小鼠模型中最早的主要改变之一。在 AD 兴奋性神经元中选择性敲除 Erbb4 可消除异常的神经网络活动、突触丢失，以及反应性胶质增生、淀粉样斑块沉积和认知缺陷。反之，在野生型兴奋性神经元中过表达 Erbb4 可重现这些核心 AD 样表型（除淀粉样斑块外）。在机制上，这些效应依赖于 ERBB4 下游的 mTOR 信号通路。转录组分析表明，兴奋性神经元的 Erbb4 对于诱导 EREN 和反应性胶质增生既是必要的也是充分的。对人类 AD 转录组数据的定向中介分析进一步支持了一个模型，即兴奋性神经元的 ERBB4 参与了将淀粉样病理与 tau 传播和认知衰退联系起来的致病级联反应。这些发现将兴奋性神经元中异常的 Erbb4 表达确定为 AD 病理生理学的早期驱动因素，以及跨神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：AD 小鼠模型（含 5xFAD 等转基因模型）、人类 AD 转录组数据
• 研究类型：AD 机制研究（同时涉及共同机制——神经炎症与突触丢失）
• 核心科学问题：AD 早期突触丢失的神经元自主性驱动因素是什么？
• 主要方法：单核 RNA 测序 (snRNA-seq)、选择性基因敲除/过表达、电生理、认知行为学测试、人类转录组中介分析
• 主要发现：兴奋性神经元异位表达 ERBB4 是 AD 最早的病理改变之一，通过 mTOR 信号通路驱动突触丢失、神经网络异常和胶质增生；敲除 Erbb4 可逆转 AD 核心病理
• 意义：揭示了一条全新的神经元自主性 AD 致病通路，突破了"小胶质细胞吞噬为主"的传统认知，为早期干预提供了新靶点
• 值得关注的原因：发表于 Nature（JIF=48.5），机制研究极为深入，从分子到行为学多层证据链完整，且 ERBB4 作为治疗靶点具有跨疾病潜力

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究在 Nature 上报道了兴奋性神经元异位表达 ERBB4 通过 mTOR 信号驱动 AD 早期突触丢失和病理级联的新机制，为 AD 治疗提供了全新的神经元自主性靶点。

文献 2

英文题目：Engineered autophagy receptors administered with extracellular vesicles eliminate pathological Tau and TDP-43. 中文题目：经胞外囊泡递送的工程化自噬受体消除病理性 Tau 和 TDP-43 作者：Guo Huishan, Savard Alexandre, Manser Charlotte, Dutta Kallol, Taylor James A, Rousseaux Maxime W C, Pozzi Silvia, Julien Jean-Pierre, Baird Stephen, Gibbings Derrick 期刊：Nature biomedical engineering 发表时间：2026 PMID：42649384 DOI：10.1038/s41551-026-01774-9 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42649384/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=26.6；JIF Rank: 2/124；分类：ENGINEERING, BIOMEDICAL） 分区核验来源：eISSN 2157-846X 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD研究方向：机制、临床研究、模型关键靶点或机制：工程化自噬受体 (LC3A-抗体融合蛋白)、胞外囊泡递送、Tau、TDP-43、自噬降解

1. 原文摘要

In neurodegenerative diseases such as frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis, pathological forms of proteins such as Tau and TDP-43 accumulate within large heterogeneous inclusions inside cells. Current strategies to eliminate such aberrant protein species in patients encounter three main challenges: crossing the blood-brain barrier and plasma membrane, specifically recognizing pathological forms of proteins, and engaging mechanisms to eliminate large entities. Here we fuse LC3A, a central protein in the recruitment of substrates into autophagosomes, to cytoplasm-stable antibodies. These engineered autophagy receptors, targeting Tau or TDP-43, are delivered using small extracellular vesicles and reduce pathology in models, including Tau P301S adult primary mouse neurons, TDP-43G298S iPSC-derived motor neurons and after intravenous injection in Tau P301S mice. Similarly, adeno-associated-virus-mediated delivery in TDP-43ΔNLS mice enhances clearance of pathological TDP-43. This targeted degradation strategy allows delivery into the brain while capitalizing on the specificity of antibodies and the ability of autophagy to degrade large intracellular entities.

2. 摘要中文翻译

在前额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病中，Tau 和 TDP-43 等蛋白的病理形式在细胞内大的异质性包涵体中积累。当前在患者中消除这些异常蛋白的策略面临三大挑战：穿越血脑屏障和细胞质膜、特异性识别蛋白的病理形式、以及激活消除大体积实体的机制。本研究将 LC3A（自噬体底物募集中的核心蛋白）与胞质稳定抗体融合。这些靶向 Tau 或 TDP-43 的工程化自噬受体通过小胞外囊泡递送，在多种模型中减少病理，包括 Tau P301S 成年原代小鼠神经元、TDP-43G298S iPSC 衍生运动神经元，以及在 Tau P301S 小鼠静脉注射后。同样，在 TDP-43ΔNLS 小鼠中通过腺相关病毒介导的递送增强了病理性 TDP-43 的清除。这种靶向降解策略允许递送至大脑，同时利用抗体的特异性和自噬降解大体积胞内实体的能力。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：Tau P301S 小鼠神经元/小鼠、TDP-43G298S iPSC 运动神经元、TDP-43ΔNLS 小鼠
• 研究类型：AD 相关蛋白病机制与治疗策略（Tau/TDP-43 蛋白病，跨神经退行性疾病）
• 核心科学问题：如何同时穿越血脑屏障、特异性识别病理蛋白并激活自噬降解大型包涵体？
• 主要方法：LC3A-抗体融合蛋白设计、小胞外囊泡递送、AAV 递送、动物模型病理评估
• 主要发现：工程化自噬受体 (LC3A-抗体融合) 经胞外囊泡递送后可有效降解 Tau 和 TDP-43 病理包涵体，且静脉注射即有效
• 意义：提供了一种可转化的靶向蛋白降解策略，解决了蛋白病治疗中递送和特异性双重难题
• 值得关注的原因：发表于 Nat Biomed Eng（JIF=26.6），技术平台具有广泛适用性，可拓展至多种神经退行性疾病

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

该研究创新性地将 LC3A-抗体融合蛋白通过胞外囊泡递送，实现血脑屏障穿越后靶向自噬降解 Tau/TDP-43 病理蛋白，为神经退行性疾病蛋白病提供了通用治疗平台。

文献 3

英文题目：CELF2 promotes 4R Tau splicing via nuclear clustering and drives cognitive dysfunction in tauopathy models. 中文题目：CELF2 通过核内聚集促进 4R Tau 剪接并驱动 tau 蛋白病模型中的认知功能障碍 作者：Li Xin, Syed Ishana, Adhikari Rashmi, Jiang Jing, Zhang Yu, Tang Dan, Ko Su-Hyuk, Zhang Zhao, Liu Zhijie, Chen Lizhen 期刊：Nature communications 发表时间：2026 PMID：42660921 DOI：10.1038/s41467-026-76241-9 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42660921/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=15.7；JIF Rank: 10/135；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES） 分区核验来源：eISSN 2041-1723 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13522573) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13522573/疾病类型：AD研究方向：机制关键靶点或机制：CELF2、tau 外显子 10 可变剪接、4R:3R 比例、内在无序区 (IDR)、核内聚集、NOVA2、SFPQ

1. 原文摘要

Alternative splicing is a fundamental mechanism underlying protein diversity. The microtubule-associated protein tau (MAPT) undergoes age-associated alternative splicing of exon 10 to generate 3 R and 4 R isoforms, and disruption of the 4 R:3 R ratio is a central feature of tauopathies. However, the molecular mechanisms regulating tau exon 10 splicing remain incompletely understood. Here we identify a clustering-based mechanism underlying tau splicing regulation by the RNA-binding protein CELF2. An intrinsically disordered region (IDR) within the CELF2 hinge domain mediates multivalent assembly and is required for splicing activity. NOVA2 and SFPQ co-cluster with CELF2 and cooperatively regulate tau exon 10 splicing. A conserved negatively charged residue, D388, is essential for CELF2 assembly, protein interactions, and splicing function. In vivo, the assembly capacity of CELF2 correlates with 4 R tau expression and influences locomotor and cognitive performance. Together, these findings support that IDR-mediated higher-order assembly of CELF2 coordinates tau splicing regulation and impacts tau-related neurodegeneration.

2. 摘要中文翻译

可变剪接是蛋白多样性的基本机制。微管相关蛋白 tau (MAPT) 通过年龄相关的可变剪接产生 3R 和 4R 亚型，4R:3R 比例失衡是 tau 蛋白病的核心特征。然而，调控 tau 外显子 10 剪接的分子机制尚不完全清楚。本研究鉴定了一种基于聚集的机制，由 RNA 结合蛋白 CELF2 介导 tau 剪接调控。CELF2 铰链结构域内的一个内在无序区 (IDR) 介导多价组装，且为剪接活性所必需。NOVA2 和 SFPQ 与 CELF2 共聚集并协同调控 tau 外显子 10 剪接。一个保守的负电荷残基 D388 对 CELF2 组装、蛋白质相互作用和剪接功能至关重要。在体内，CELF2 的组装能力与 4R tau 表达相关，并影响运动和认知功能。这些发现支持 IDR 介导的 CELF2 高阶组装协调 tau 剪接调控并影响 tau 相关的神经退行性病变。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：tau 蛋白病模型（体内运动和认知行为评估）
• 研究类型：AD 机制研究（tau 剪接调控）
• 核心科学问题：tau 外显子 10 可变剪接（4R:3R 比例）是如何被调控的？
• 主要方法：IDR 功能分析、蛋白质聚集分析、剪接报告基因、体内行为学
• 主要发现：CELF2 通过其铰链区 IDR 介导的多价组装（与 NOVA2、SFPQ 共聚集）调控 tau 外显子 10 剪接；D388 残基为关键位点；组装能力与 4R tau 表达和认知功能正相关
• 意义：为 tau 蛋白病的 4R:3R 比例失衡提供了新的分子机制解释，CELF2 组装能力可作为潜在干预靶点
• 值得关注的原因：OA 文献，机制研究从结构生物学（IDR、多价组装）到体内功能完整覆盖

4. 全文精读分析

• 研究背景：Tau 蛋白通过外显子 10 的可变剪接产生 3R 和 4R 亚型，4R:3R 比例失衡是多种 tau 蛋白病（包括 AD、PSP、CBD 等）的核心病理特征，但调控这一剪接事件的分子机制长期不清楚。
• 核心科学问题：RNA 结合蛋白如何通过生物分子凝聚（biomolecular condensation）机制调控 tau 外显子 10 剪接？
• 研究设计：从 CELF2 的结构特征（IDR）出发→鉴定共聚集伙伴（NOVA2、SFPQ）→关键残基突变分析（D388）→体内功能验证（4R tau 表达与行为学）
• 关键实验和证据链：IDR 删除突变丧失剪接活性；D388A 突变破坏组装和剪接；CELF2 组装能力与体内 4R tau 水平和认知/运动表现正相关
• 主要结果：CELF2 铰链区 IDR 介导多价组装是 tau 外显子 10 剪接的必要条件；NOVA2 和 SFPQ 作为共聚集伙伴协同调控
• 作者结论：IDR 介导的 CELF2 高阶组装协调 tau 剪接调控，影响 tau 相关神经退行性病变
• 整体科研逻辑：结构（IDR）→ 组装（多价聚集）→ 功能（剪接调控）→ 体内表型（认知/运动），逻辑链完整
• 创新点：首次将生物分子凝聚机制与 tau 剪接调控直接关联，鉴定 D388 为关键残基
• 局限性：体内证据主要来自行为学关联，缺乏直接的 CELF2 突变小鼠模型验证
• 对后续研究的启发：CELF2 组装能力可作为 tau 蛋白病的潜在生物标志物或治疗靶点；IDR 介导的凝聚机制可能调控更多神经退行性疾病相关基因的剪接

5. 一句话评价

本研究揭示了 CELF2 通过其 IDR 介导的核内多价组装调控 tau 外显子 10 剪接的新机制，为 tau 蛋白病的 4R:3R 比例失衡提供了结构-功能层面的分子解释。

文献 4

英文题目：Next-generation multiplexed targeted proteomics quantifies post-translational modifications in disease and compound-protein interactions with high throughput. 中文题目：下一代多重靶向蛋白质组学高通量定量翻译后修饰及化合物-蛋白相互作用 作者：Shuken Steven R, Frere Geordon A, Beard Charlotte R, McGann Christopher D, Canterbury Jesse D, Zuniga Nathan R, Gassaway Brandon M, Dawson Shane L, Ooi Kean Hean, Paulo João A 期刊：Nature communications 发表时间：2026 PMID：42649221 DOI：10.1038/s41467-026-76929-y PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42649221/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=15.7；JIF Rank: 10/135；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES） 分区核验来源：eISSN 2041-1723 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13518854) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13518854/疾病类型：AD研究方向：生物标志物、诊断、组学关键靶点或机制：GoDig 2.0 平台、磷酸化蛋白质组学、pTau127、泛素化、半胱氨酸反应性

1. 原文摘要

The GoDig platform enables sensitive, multiplexed targeted pathway proteomics without manual scheduling or synthetic standards. Here we present GoDig 2.0, which increases sample multiplexing to 35-fold, improves time efficiency and reduces scan delays for higher success rates, and allows flexible spectral and elution library generation from different mass spectrometry data types. GoDig 2.0 measures 2.4× more targets than GoDig 1.0, quantifying >99% of 800 peptides in a single run. We compile a library of 23,989 human phosphorylation sites from a phosphoproteomic dataset and use it to profile kinase signaling differences across cell lines. In human brain tissue, we establish a hyperphosphorylated tau assay including pTau127, revealing potential biomarkers for Alzheimer's disease. We also quantify diglycyl-lysine peptides to assess polyubiquitin branching. Finally, we build a library of 20,946 reactive cysteines and profile covalent compound-protein interactions spanning diverse pathways. GoDig 2.0 enables high-throughput analyses of site-specific protein modifications across many biological contexts.

2. 摘要中文翻译

GoDig 平台可实现灵敏的多重靶向通路蛋白质组学分析，无需手动调度或合成标准品。本文推出 GoDig 2.0，将样品多重化提升至 35 重，提高时间效率并减少扫描延迟以获得更高成功率，并允许从不同质谱数据类型生成灵活的光谱和洗脱库。GoDig 2.0 可测量的靶点比 GoDig 1.0 多 2.4 倍，在单次运行中定量 >99% 的 800 个肽段。我们从磷酸化蛋白质组学数据集编译了包含 23,989 个人类磷酸化位点的库，并用于分析不同细胞系的激酶信号差异。在人脑组织中，我们建立了包含 pTau127 的高磷酸化 tau 检测方法，揭示了阿尔茨海默病的潜在生物标志物。我们还定量了二甘氨酰赖氨酸肽段以评估多聚泛素分支。最后，我们构建了包含 20,946 个反应性半胱氨酸的库，并对跨多种通路的共价化合物-蛋白相互作用进行了分析。GoDig 2.0 实现了对多种生物学背景下位点特异性蛋白修饰的高通量分析。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：人脑组织（AD）、细胞系、化合物-蛋白相互作用
• 研究类型：AD 生物标志物与组学方法学
• 核心科学问题：如何实现对翻译后修饰（磷酸化、泛素化、半胱氨酸反应性）的高通量多重定量？
• 主要方法：GoDig 2.0 靶向质谱平台、35 重样品多重化、23,989 磷酸化位点库、20,946 半胱氨酸库
• 主要发现：GoDig 2.0 可在单次运行中定量 800 个肽段（>99%成功率）；建立了包含 pTau127 在内的高磷酸化 tau 检测方法，揭示 AD 潜在生物标志物
• 意义：为 AD 等神经退行性疾病的 PTM 生物标志物发现提供了强大的方法学平台
• 值得关注的原因：OA 文献，技术平台性突破可惠及整个 PTM 研究领域，pTau127 作为新潜在 AD 标志物值得关注

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC)，但 PMC 全文以 HTML/XML 格式提供，本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

GoDig 2.0 质谱平台实现了 35 重样品多重化、800 肽段单次定量，并在人脑组织中建立含 pTau127 的 AD 磷酸化 tau 生物标志物检测方法，为 PTM 研究提供了强大工具。

文献 5

英文题目：HSPA8 orchestrates SNARE complex assembly to drive extracellular vesicle-mediated spread of p-tau217 in Alzheimer's disease. 中文题目：HSPA8 协调 SNARE 复合体组装驱动阿尔茨海默病中胞外囊泡介导的 p-tau217 传播 作者：Xu Bin, Guo Zhen, Chen Jun, Xie Yazhou, Wang Pan, Xiong Xiao, Yu Jiayi, Xu Zhi, Fu Yuan, Lan Zhuoqing 期刊：Translational neurodegeneration 发表时间：2026 PMID：42661225 DOI：10.1186/s40035-026-00570-4 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42661225/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=15.2；JIF Rank: 7/314；分类：NEUROSCIENCES） 分区核验来源：ISSN 2047-9158 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13520189) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13520189/疾病类型：AD研究方向：机制、生物标志物、治疗、组学关键靶点或机制：HSPA8/HSC70、SNARE 复合体、SNAP29、多泡体 (MVB)、胞外囊泡 (EV)、p-tau217、Aβ42

1. 原文摘要

BACKGROUND: Dysregulation of multivesicular bodies (MVBs) in Alzheimer's disease (AD) contributes to aberrant tau secretion via extracellular vesicles (EVs). This may potentially explain our previous paradoxical observation of elevated free-form p-tau217 alongside reduced p-tau217+ EVs in plasma. This study aimed to investigate the mechanisms underlying the reduction of p-tau217+ EVs to uncover AD therapeutic targets. METHODS: By integrating hippocampal spatial transcriptomics of human brain with EV proteomics of cerebrospinal fluid, we identified key regulators of p-tau217+ EV release. Subsequently, we investigated the mechanisms underlying the synthesis and secretion of p-tau217+ EVs. The regulatory roles of these candidate proteins were systematically evaluated through shRNA knockdown and interference with a synthetic peptide in both Aβ42-treated cells and AD model mice. RESULTS: Heat shock protein family A member 8 (HSPA8) was identified as a crucial regulator of EV biogenesis and release, mediating the Aβ-SNAP29 interaction to disrupt SNARE complex assembly and impair p-tau217+ EV secretion. In AD models, HSPA8 inhibition with shRNA rescued p-ttau217+ EVs and improved cognitive function. Additionally, blocking the Aβ-SNAP29 interaction with a selective peptide inhibitor for HSPA8 reversed the decline in p-tau217+ EV and cognitive deficits. CONCLUSIONS: These findings reveal a role of HSPA8 in regulating the MVB-mediated EV release and tau propagation, and highlight HSPA8 as a promising therapeutic target for modifying AD progression.

2. 摘要中文翻译

背景：阿尔茨海默病 (AD) 中多泡体 (MVB) 的失调导致 tau 通过胞外囊泡 (EV) 异常分泌。这可能解释了我们之前观察到的血浆中游离 p-tau217 升高而 p-tau217+ EV 减少的矛盾现象。本研究旨在探讨 p-tau217+ EV 减少的机制以发现 AD 治疗靶点。方法：通过整合人脑海马空间转录组学与脑脊液 EV 蛋白质组学，我们鉴定了 p-tau217+ EV 释放的关键调控因子。随后研究了 p-tau217+ EV 合成和分泌的机制。通过 shRNA 敲低和合成肽干扰在 Aβ42 处理的细胞和 AD 模型小鼠中系统评估了这些候选蛋白的调控作用。结果：热休克蛋白家族 A 成员 8 (HSPA8) 被鉴定为 EV 生物发生和释放的关键调控因子，介导 Aβ-SNAP29 相互作用以破坏 SNARE 复合体组装并损害 p-tau217+ EV 分泌。在 AD 模型中，用 shRNA 抑制 HSPA8 可恢复 p-tau217+ EV 并改善认知功能。此外，用 HSPA8 选择性肽抑制剂阻断 Aβ-SNAP29 相互作用可逆转 p-tau217+ EV 下降和认知缺陷。结论：这些发现揭示了 HSPA8 在调控 MVB 介导的 EV 释放和 tau 传播中的作用，并突出 HSPA8 作为修饰 AD 进展的有前景的治疗靶点。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：人脑海马空间转录组、脑脊液 EV 蛋白质组、Aβ42 处理细胞、AD 模型小鼠
• 研究类型：AD 机制与治疗靶点
• 核心科学问题：AD 中 p-tau217+ EV 减少的机制是什么？能否通过靶向该机制治疗 AD？
• 主要方法：空间转录组学 + EV 蛋白质组学整合、shRNA 敲低、合成肽抑制剂、AD 模型小鼠行为学
• 主要发现：HSPA8 介导 Aβ-SNAP29 相互作用破坏 SNARE 复合体组装，导致 p-tau217+ EV 分泌障碍和 tau 传播；抑制 HSPA8 可逆转该过程并改善认知
• 意义：首次将空间转录组学与 EV 蛋白质组学整合，发现 HSPA8 作为 AD 中 MVB-EV-tau 传播轴的关键调控因子和治疗靶点
• 值得关注的原因：OA 文献，JIF=15.2，机制发现与治疗策略并行，HSPA8 肽抑制剂具有转化潜力

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13520189)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究通过空间转录组与 EV 蛋白质组学整合发现 HSPA8 介导 Aβ-SNAP29 相互作用破坏 SNARE 复合体组装，导致 p-tau217+ EV 分泌障碍和 tau 传播，为 AD 提供了新的治疗靶点。

文献 6

英文题目：Early Retinal UCHL1 Dysregulation Coupled With Synaptic Loss Reflects Alzheimer's Disease Severity. 中文题目：早期视网膜 UCHL1 失调伴突触丢失反映阿尔茨海默病严重程度 作者：Rentsendorj Altan, Vit Jean-Philippe, Hutton Alexandre, Koronyo Yosef, Shahin Saba, Robinson Edward, Barron Ernesto, Rodriguez Anthony, Jallow Ousman, Sheyn Julia 期刊：Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 发表时间：2026 PMID：42666080 DOI：10.1002/advs.202600020 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42666080/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=14.1；JIF Rank: 33/460；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES） 分区核验来源：eISSN 2198-3844 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13525425) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13525425/疾病类型：AD研究方向：机制、生物标志物、临床研究、组学关键靶点或机制：UCHL1、视网膜突触病 (synaptopathy)、VGLUT1、PSD95、NMDAR2A、Aβ42、p75NTR、疾病相关小胶质细胞

1. 原文摘要

Synaptic dysfunction is a major driver of cognitive decline in Alzheimer's disease (AD), yet its extent and molecular basis in the retina remain poorly defined. We integrated postmortem retinal and matched brain histopathology with ultrastructural, proteomic, biochemical, and machine-learning analyses across cognitively normal, mild cognitive impairment, and AD cohorts. Retinal glutamatergic synapses exhibited early, progressive degeneration, marked by loss of presynaptic vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1) and synaptophysin and postsynaptic density protein 95 (PSD95) and N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2A (NMDAR2A), along with ribbon synapse ultrastructural disruption. Synaptic deficits correlated with amyloid-β42 (Aβ42), pathogenic tau, oxidative stress, the Aβ-binding p75 neurotrophin receptor, and glial activation that paralleled disease progression. Proteomics revealed widespread synaptic remodeling accompanied by disease-associated microglia, astrocyte-mediated excitotoxicity, and pyroptotic pathways. The synapse-enriched deubiquitinase ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCHL1) was dysregulated early, particularly in horizontal and bipolar interneurons, and strongly associated with synaptic loss and neuroinflammation. Mechanistically, fibrillar Aβ42 induced rapid UCHL1 and synaptic depletion in human and murine neurons before overt neurodegeneration. Machine-learning models identified retinal UCHL1 as the strongest predictor of Braak stage and cognitive impairment. These findings establish the retina as an early site of AD synaptopathy and position UCHL1 as a candidate biomarker and mechanistic mediator linking amyloid pathology, neuroinflammation, and synaptic vulnerability.

2. 摘要中文翻译

突触功能障碍是阿尔茨海默病 (AD) 认知衰退的主要驱动因素，但其在视网膜中的程度和分子基础仍不清楚。我们整合了死后视网膜和匹配脑组织病理学、超微结构、蛋白质组学、生化和机器学习分析，涵盖认知正常、轻度认知障碍和 AD 队列。视网膜谷氨酸能突触表现出早期、进行性退化，表现为突触前囊泡谷氨酸转运体 1 (VGLUT1) 和突触素丢失，突触后密度蛋白 95 (PSD95) 和 N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基 2A (NMDAR2A) 减少，以及带状突触超微结构破坏。突触缺陷与淀粉样β蛋白42 (Aβ42)、病理性 tau、氧化应激、Aβ 结合性 p75 神经营养因子受体和胶质细胞活化平行进展。蛋白质组学揭示了广泛的突触重塑，伴随疾病相关小胶质细胞、星形胶质细胞介导的兴奋性毒性和焦亡通路。突触富集的去泛素化酶 UCHL1 在早期失调，特别是在水平细胞和双极中间神经元中，与突触丢失和神经炎症密切相关。在机制上，纤维状 Aβ42 在人和小鼠神经元中诱导快速 UCHL1 和突触耗竭，发生在明显神经退行性变之前。机器学习模型鉴定视网膜 UCHL1 为 Braak 分期和认知障碍的最强预测因子。这些发现确立视网膜为 AD 突触病的早期位点，并将 UCHL1 定位为连接淀粉样病理、神经炎症和突触脆弱性的候选生物标志物和机制介质。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：死后视网膜与匹配脑组织（认知正常/MCI/AD 队列）、人和小鼠神经元
• 研究类型：AD 生物标志物与机制（视网膜作为 AD 早期诊断窗口）
• 核心科学问题：视网膜是否是 AD 突触病的早期位点？哪些分子可同时作为生物标志物和机制介质？
• 主要方法：死后视网膜-脑组织匹配病理学、超微结构、蛋白质组学、机器学习
• 主要发现：视网膜谷氨酸能突触早期进行性退化；UCHL1 早期失调与突触丢失和神经炎症相关；Aβ42 直接诱导 UCHL1 和突触耗竭；视网膜 UCHL1 是 Braak 分期和认知障碍的最强预测因子
• 意义：确立视网膜为 AD 早期诊断的无创窗口，UCHL1 兼具生物标志物和治疗靶点潜力
• 值得关注的原因：OA 文献，JIF=14.1，多组学+机器学习方法学严谨，具有诊断转化价值

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13525425)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究通过整合视网膜-脑组织匹配病理学、蛋白质组学和机器学习，确立视网膜 UCHL1 作为 AD 早期突触病变的生物标志物和机制介质，为 AD 无创早期诊断提供了新窗口。

文献 7

英文题目：Neuron-derived SPP1 instructs microglia to limit degeneration. 中文题目：神经元来源的 SPP1 指导小胶质细胞限制神经退行性变 作者：Li Song, Jakobs Tatjana C 期刊：Science advances 发表时间：2026 PMID：42664340 DOI：10.1126/sciadv.aee4940 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42664340/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=12.5；JIF Rank: 12/135；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES） 分区核验来源：eISSN 2375-2548 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13524033) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13524033/疾病类型：AD（同时涉及青光眼和其他神经退行性疾病）研究方向：机制、治疗、模型关键靶点或机制：SPP1/骨桥蛋白 (osteopontin)、神经元-小胶质细胞保护轴、自噬、Aβ 清除

1. 原文摘要

Neurons actively shape immune responses that maintain central nervous system integrity. We identify SPP1 (secreted phosphoprotein 1) as a neuron-derived signal that reprograms microglia into a neuroprotective, homeostatic state after injury and during neurodegeneration. In mouse models of glaucoma and optic nerve damage, neuronal SPP1 enhances microglial autophagy, debris clearance, and anti-inflammatory activity, preserving neuronal survival and visual function. SPP1 is elevated in neurons of human and primate glaucomatous retinas, where SPP1+ cells show increased resilience. In Alzheimer's disease brain, neuronal SPP1 correlates with neuronal survival, while microglia around Aβ plaques display defective autophagy. In human iPSC co-cultures, SPP1 enhances microglial Aβ clearance and prevents neurodegeneration. Thus, SPP1 defines a protective neuron-microglia axis in glaucoma and possibly other neurodegenerative diseases.

2. 摘要中文翻译

神经元主动塑造维持中枢神经系统完整性的免疫反应。我们鉴定 SPP1（分泌型磷蛋白 1）为一种神经元来源的信号，在损伤后和神经退行性变过程中将小胶质细胞重编程为神经保护性、稳态状态。在青光眼和视神经损伤小鼠模型中，神经元 SPP1 增强小胶质细胞自噬、碎片清除和抗炎活性，保护神经元存活和视觉功能。在人类和灵长类青光眼视网膜中，SPP1 在神经元中升高，SPP1+ 细胞表现出增强的韧性。在阿尔茨海默病脑中，神经元 SPP1 与神经元存活相关，而 Aβ 斑块周围的小胶质细胞显示自噬缺陷。在人类 iPSC 共培养中，SPP1 增强小胶质细胞 Aβ 清除并防止神经退行性变。因此，SPP1 定义了青光眼和可能其他神经退行性疾病中的保护性神经元-小胶质细胞轴。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：青光眼/视神经损伤小鼠模型、人类和灵长类青光眼视网膜、AD 脑组织、人类 iPSC 共培养
• 研究类型：AD 及跨神经退行性疾病共同机制（神经元-免疫保护轴）
• 核心科学问题：神经元如何主动指导小胶质细胞进入神经保护状态？
• 主要方法：小鼠损伤模型、人类病理组织学、iPSC 共培养、自噬功能分析
• 主要发现：SPP1 作为神经元来源信号将小胶质细胞重编程为保护性状态，增强自噬和 Aβ 清除；AD 脑中 SPP1 与神经元存活正相关
• 意义：定义了一条全新的保护性神经元-小胶质细胞轴，SPP1 具有跨疾病治疗潜力
• 值得关注的原因：OA 文献，JIF=12.5（Sci Adv），机制简洁清晰，转化价值高

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13524033)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究鉴定 SPP1 为神经元来源的保护性信号，通过增强小胶质细胞自噬和 Aβ 清除限制神经退行性变，定义了一条跨疾病的神经元-免疫保护轴。

文献 8

英文题目：G3BP1 depletion, observed in Parkinson's Disease, drives Golgi-lysosome-autophagy defects. 中文题目：帕金森病中观察到的 G3BP1 耗竭驱动高尔基体-溶酶体-自噬缺陷 作者：Ramakrishna Sarayu, Ryan Laura, Son Sung Min, Rubinsztein David C 期刊：Cell death and differentiation 发表时间：2026 PMID：42642486 DOI：10.1038/s41418-026-01853-z PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42642486/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=15.4；JIF Rank: 8/319；分类：CELL BIOLOGY） 分区核验来源：eISSN 1476-5403 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（共同机制：蛋白稳态/自噬）研究方向：机制、治疗、临床研究、模型关键靶点或机制：G3BP1、beta-COP/COPI 囊泡、USP10、高尔基体结构、溶酶体稳态、自噬流、α-synuclein 清除

1. 原文摘要

The RNA binding G3BP1 is depleted in several neurodegenerative diseases, yet its functional consequences at the cellular level remain poorly understood. While best known for its critical role in stress granule formation, we demonstrate that G3BP1 also stabilises the COPI vesicle protein beta-COP by promoting its interaction with the deubiquitinase USP10. G3BP1 depletion disrupts this interaction leading to increased ubiquitination of beta-COP, which accelerates its proteasomal degradation. This leads to compromised Golgi structure and function, and impaired lysosomal homeostasis, which causes defective autophagic flux. Consequently, the autophagic clearance of α-synuclein, a protein that can drive Parkinson's disease (PD), is significantly slowed. Importantly, we observe a concurrent reduction of both G3BP1 and beta-COP protein levels in brain sections from PD and dementia with Lewy Body (DLB) patients and from a PD mouse model. These findings reveal a novel mechanistic link between G3BP1, vesicular trafficking, and proteostasis in neurodegeneration.

2. 摘要中文翻译

RNA 结合蛋白 G3BP1 在多种神经退行性疾病中被耗竭，但其细胞水平的功能后果仍不清楚。虽然 G3BP1 最知名的是其在应激颗粒形成中的关键作用，但我们发现 G3BP1 还通过促进 COPI 囊泡蛋白 beta-COP 与去泛素化酶 USP10 的相互作用来稳定 beta-COP。G3BP1 耗竭破坏了这一相互作用，导致 beta-COP 泛素化增加，加速其蛋白酶体降解。这导致高尔基体结构和功能受损，溶酶体稳态破坏，从而引起自噬流缺陷。因此，可驱动帕金森病 (PD) 的 α-synuclein 的自噬清除显著减慢。重要的是，我们在 PD 和路易体痴呆 (DLB) 患者脑切片以及 PD 小鼠模型中观察到 G3BP1 和 beta-COP 蛋白水平的共同降低。这些发现揭示了 G3BP1、囊泡运输和蛋白稳态之间的新机制联系。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：PD/DLB 患者脑组织、PD 小鼠模型、细胞模型
• 研究类型：AD+PD 共同机制（蛋白稳态/自噬/囊泡运输）
• 核心科学问题：G3BP1 耗竭（在多种神经退行性疾病中观察到）如何导致细胞水平的病理后果？
• 主要方法：免疫共沉淀、泛素化分析、高尔基体/溶酶体功能检测、自噬流分析、患者脑组织病理学
• 主要发现：G3BP1 通过 USP10 稳定 beta-COP → 维持高尔基体-溶酶体功能 → 保证自噬流 → 清除 α-synuclein；G3BP1 耗竭导致该通路全面崩溃
• 意义：将应激颗粒蛋白 G3BP1 与 COPI 囊泡运输和高尔基体-溶酶体-自噬轴首次联系起来，揭示了 PD 中蛋白稳态失衡的新机制
• 值得关注的原因：JIF=15.4（Cell Death Differ），发表于 Rubinsztein 实验室（自噬领域权威），机制链从分子到患者组织完整

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究揭示了 G3BP1 通过 USP10-beta-COP 轴维持高尔基体-溶酶体-自噬功能的新机制，G3BP1 耗竭导致 α-synuclein 自噬清除障碍，将应激颗粒蛋白与 PD 蛋白稳态失衡直接关联。

文献 9

英文题目：A New agent in the matrix: PINK1's expanded role in mitochondrial surveillance and Regulation. 中文题目：线粒体基质中的新角色：PINK1 在线粒体监视和调控中的扩展作用 作者：Collinson Ian, Corey Robin A, Grieve Adam G 期刊：Autophagy 发表时间：2026 PMID：42663105 DOI：10.1080/15548627.2026.2726091 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42663105/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=14.3；JIF Rank: 16/204；分类：CELL BIOLOGY） 分区核验来源：eISSN 1554-8635 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（共同机制：线粒体功能障碍/PINK1-Parkin 通路）研究方向：机制关键靶点或机制：PINK1、线粒体膜电位 (ΔΨ)、跨膜结构域 (TMD)、PARL 切割、线粒体基质进入、自噬非依赖性调控

1. 原文摘要

The identification of pathogenic autosomal recessive mutations in the gene encoding the PINK1 kinase provided early evidence linking mitochondrial dysfunction to neurodegeneration - in this case Parkinson's Disease. PINK1 has since become synonymous with mitophagy, with the prevailing model proposing two alternative fates. The first being partial import - inner-membrane penetration of its transmembrane domain (TMD) - followed by PARL-mediated cleavage and degradation. This happens in healthy mitochondria with a high membrane potential (ΔΨ) across the inner-membrane - required for passage of proteins into or across the inner-membrane. The second being surface stabilization, Parkin activation and initiation of mitophagy upon membrane depolarization. But what if PINK1 acts in active mitochondria as well? Our recent work identifies a third fate - matrix entry! The findings expand the biology of PINK1 beyond mitochondrial surveillance for quality control alone. They suggest an additional mitophagy-independent regulatory role within the matrix, which turns out to be governed by the unusual properties of its TMD for the conferral of a decisive conformational switch.

2. 摘要中文翻译

编码 PINK1 激酶基因的致病性常染色体隐性遗传突变的发现，提供了将线粒体功能障碍与神经退行性变（本例中为帕金森病）联系的早期证据。此后 PINK1 已成为线粒体自噬 (mitophagy) 的代名词，主流模型提出两种替代命运。第一种是部分输入——其跨膜结构域 (TMD) 穿过内膜——随后被 PARL 切割和降解。这发生在具有高跨内膜膜电位 (ΔΨ) 的健康线粒体中——膜电位是蛋白进入或穿过内膜所必需的。第二种是膜去极化后的表面稳定、Parkin 激活和线粒体自噬启动。但如果 PINK1 在活性线粒体中也发挥作用呢？我们最近的工作鉴定了第三种命运——基质进入！这些发现将 PINK1 的生物学扩展到仅用于质量控制的线粒体监视之外。它们提示在线粒体基质内存在一种额外的、不依赖于线粒体自噬的调控作用，该作用受其 TMD 的不寻常特性调控，赋予其决定性的构象开关。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：线粒体 PINK1 蛋白（结构-功能研究）
• 研究类型：AD+PD 共同机制（线粒体质量控制/线粒体自噬）
• 核心科学问题：PINK1 是否在健康线粒体中也有非线粒体自噬的功能？
• 主要方法：结构生物学分析、TMD 特性研究、构象开关模型
• 主要发现：PINK1 存在第三种命运——进入线粒体基质，暗示其具有不依赖于线粒体自噬的调控功能，由 TMD 的构象开关特性控制
• 意义：将 PINK1 的功能从单纯的线粒体质量监控扩展到基质内调控，为 PD 机制研究开辟新方向
• 值得关注的原因：JIF=14.3（Autophagy），概念性突破，挑战了 PINK1 仅有"两种命运"的传统模型

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究鉴定 PINK1 的第三种命运——进入线粒体基质执行非自噬依赖性调控功能，由 TMD 构象开关控制，将 PINK1 的生物学从线粒体质量控制扩展到基质内调控。

文献 10

英文题目：AGG repeat expansion and aggregation of BIN1 in multiple system atrophy. 中文题目：BIN1 的 AGG 重复扩增与聚集在多系统萎缩中的作用 作者：Kume Kodai, Kurashige Takashi, Itabashi Takeshi, Akagi Akio, Ando Takashi, Nakamura Masataka, Kikumoto Mai, Tamada Atsushi, Kamada Masaki, Ayaki Takashi 期刊：Brain : a journal of neurology 发表时间：2026 PMID：42663379 DOI：10.1093/brain/awag194 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42663379/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=11.7；JIF Rank: 5/285；分类：CLINICAL NEULOGY; NEUROSCIENCES） 分区核验来源：eISSN 1460-2156 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（MSA 为 α-突触核蛋白病，BIN1 为 AD 风险基因）研究方向：机制、临床研究、组学关键靶点或机制：BIN1、AGG 重复扩增、多系统萎缩 (MSA)、胶质胞质包涵体、α-synucleinopathy

1. 原文摘要

Multiple system atrophy is a fatal, sporadic α-synucleinopathy characterized by glial cytoplasmic inclusions in oligodendrocytes. No causative gene for multiple system atrophy has been identified to date. Whole-genome sequencing was performed for a patient with familial multiple system atrophy, in whom an AGG repeat expansion in BIN1 was identified. Based on this finding, we screened for the AGG repeat expansion in BIN1 in a cohort comprising 224 patients with clinically diagnosed multiple system atrophy, 67 patients with pathologically confirmed multiple system atrophy, and control groups including 574 blood samples and 65 brain samples from neurologically healthy individuals. The pathological analysis was performed for four cases with the repeat expansion and five cases without the repeat expansion. The biochemical analysis was performed for nine control subjects, ten cases without the repeat expansion, and eight cases with the repeat expansion. Long-read sequencing identified an AGG repeat expansion in the first intron of BIN1 in the proband. Patients with multiple system atrophy carried a higher frequency of repeat expansions exceeding 80 repeats in the pathological multiple system atrophy group compared to the brain control group (frequency: 13.4% vs. 0%; odds ratio: infinity; 95% confidence interval [CI], 2.1 to infinity; P = 0.003, Fisher's exact test). In contrast, the difference of frequency did not reach statistical significance in the clinical multiple system atrophy group compared to the blood control group (frequency: 4.5% vs 2.4%; odds ratio: 1.87; 95% CI, 0.8 to 4.5; P = 0.16, Fisher's exact test). Neuropathological analysis revealed BIN1-positive glial cytoplasmic inclusions more frequently in the brains of patients with repeat expansions. In immunoblot analysis, insoluble BIN1 were increased in the brains of multiple system atrophy irrespective of repeat status. Our findings indicate that the AGG repeat expansion in BIN1 and BIN1 protein aggregation plays an important role in the pathogenesis of multiple system atrophy.

2. 摘要中文翻译

多系统萎缩是一种致命的散发性 α-突触核蛋白病，特征为少突胶质细胞中的胶质胞质包涵体。迄今为止尚未鉴定出多系统萎缩的致病基因。对一名家族性多系统萎缩患者进行了全基因组测序，鉴定出 BIN1 基因第一内含子中的 AGG 重复扩增。基于此发现，我们在一个包含 224 例临床诊断多系统萎缩患者、67 例病理确诊多系统萎缩患者和对照组（574 份血液样本和 65 份脑组织样本来自神经健康个体）的队列中筛查了 BIN1 的 AGG 重复扩增。对 4 例有重复扩增和 5 例无重复扩增的病例进行了病理分析。对 9 名对照、10 例无重复扩增和 8 例有重复扩增的病例进行了生化分析。长读长测序鉴定出先证者 BIN1 第一内含子中的 AGG 重复扩增。病理确诊多系统萎缩组中重复扩增超过 80 次的频率显著高于脑对照组（频率：13.4% vs 0%；比值比：无穷大；95% 置信区间 [CI] 2.1 至无穷大；P = 0.003，Fisher 精确检验）。相比之下，临床多系统萎缩组与血对照组之间的频率差异未达到统计学显著性（频率：4.5% vs 2.4%；P = 0.16）。神经病理分析显示有重复扩增的患者脑中 BIN1 阳性胶质胞质包涵体更常见。免疫印迹分析显示，不论重复状态如何，多系统萎缩患者脑中不可溶 BIN1 均增加。我们的发现表明 BIN1 的 AGG 重复扩增和 BIN1 蛋白聚集在多系统萎缩的发病机制中起重要作用。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：家族性 MSA 先证者、224 例临床诊断 MSA、67 例病理确诊 MSA、对照组
• 研究类型：AD+PD 共同机制（BIN1 为 AD 风险基因，MSA 为 α-synucleinopathy，跨疾病遗传学发现）
• 核心科学问题：MSA 是否有致病基因？BIN1 重复扩增在 MSA 中的作用？
• 主要方法：全基因组测序、长读长测序、AGG 重复筛查、神经病理分析、免疫印迹
• 主要发现：BIN1 第一内含子 AGG 重复扩增（>80 次）在病理确诊 MSA 中频率 13.4% vs 对照 0%（P=0.003）；BIN1 阳性胶质胞质包涵体在有扩增者中更常见
• 意义：首次为 MSA 鉴定了候选致病基因，BIN1 蛋白聚集作为新的 MSA 病理特征
• 值得关注的原因：JIF=11.7（Brain），MSA 作为 α-synucleinopathy 与 PD 密切相关，BIN1 同时是 AD 第二大风险基因，跨疾病遗传学意义重大

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究首次在 MSA 中鉴定出 BIN1 基因第一内含子 AGG 重复扩增作为候选致病突变，并发现 BIN1 蛋白聚集形成胶质胞质包涵体，为 α-synucleinopathy 提供了新遗传机制。

文献 11

英文题目：Plasma neurofilament light for early differentiation of multiple system atrophy from Parkinson disease. 中文题目：血浆神经丝轻链用于多系统萎缩与帕金森病的早期鉴别 作者：Yu Zhenwei, Zheng Yuanchu, Kou Wenyi, Cai Huihui, Li Siming, Wu Jiayi, Yang Chen, Zhu Bingxu, Liu Genliang, Wang Yuke 期刊：EBioMedicine 发表时间：2026 PMID：42673764 DOI：10.1016/j.ebiom.2026.106461 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42673764/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=10.8；JIF Rank: 13/195；分类：MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL） 分区核验来源：eISSN 2352-3964 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（MSA vs PD 鉴别诊断）研究方向：生物标志物、诊断关键靶点或机制：血浆 NfL（神经丝轻链）、MSA vs PD 鉴别诊断、GFAP、t-tau、p-tau217

1. 原文摘要

BACKGROUND: Early differentiation of multiple system atrophy (MSA) from Parkinson's disease (PD) remains difficult, particularly within two years of symptom onset, when diagnostic uncertainty has major implications for prognosis, referral, and trial enrolment. Because MSA is rare, previous biomarker studies have often been limited by relatively small samples and restricted multicentre validation. We aimed to determine the diagnostic performance of plasma neurofilament light chain (NfL) for differentiating MSA from PD and to assess the incremental value of glial fibrillary acidic protein (GFAP), total tau (t-tau), and phosphorylated tau at threonine 217 (p-tau217). METHODS: In this multicentre cross-sectional diagnostic study, participants were enrolled from five movement-disorder referral centres in China between Jan 1, 2018, and June 30, 2024, and were divided by enrolment period into discovery and temporally separated validation datasets. Plasma NfL, GFAP, t-tau, and p-tau217 were measured using light-initiated chemiluminescence assays. Group comparisons used age- and sex-adjusted models, and discrimination was assessed using receiver-operating-characteristic analysis with sensitivity, specificity, predictive values, and robustness analyses. FINDINGS: The analysis included 2408 participants: 782 (32.5%) with PD, 796 (33.1%) with MSA, and 830 (34.5%) healthy controls. NfL was the best single biomarker for differentiating MSA from PD in the discovery dataset (AUC 0.920, 95% CI 0.903-0.936). The discovery-derived cutoff of 41.3 pg/mL yielded sensitivity of 90.5% and specificity of 83.4% in the discovery dataset, and sensitivity of 86.7% and specificity of 85.5% in the validation dataset (AUC 0.924, 95% CI 0.898-0.948). In the early-stage subgroup, NfL retained strong performance (AUC 0.943, 95% CI 0.915-0.966). Integrated multimarker models provided limited incremental discrimination over NfL alone. INTERPRETATION: Plasma NfL may support the differentiation between clinically diagnosed MSA and PD, including early in the disease course. The limited added value of multimarker panels supports a simpler and more immediately translatable NfL-first strategy for diagnostically uncertain parkinsonism. FUNDING: National Natural Science Foundation of China; the Capital's Fund for Health Improvement and Research; Beijing Natural Science Foundation; Beijing Municipal Science and Technology Commission; Beijing Neurosurgical Institute; Beijing Traditional Chinese Medicine Science and Technology Development Fund.

2. 摘要中文翻译

背景：多系统萎缩 (MSA) 与帕金森病 (PD) 的早期鉴别仍然困难，特别是在症状出现两年内，诊断不确定性对预后、转诊和试验入组有重大影响。由于 MSA 罕见，既往生物标志物研究常受限于较小样本量和有限的多中心验证。我们旨在确定血浆神经丝轻链 (NfL) 鉴别 MSA 与 PD 的诊断性能，并评估 GFAP、总 tau (t-tau) 和苏氨酸 217 磷酸化 tau (p-tau217) 的增量价值。方法：在这项多中心横断面诊断研究中，参与者于 2018 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日期间从中国五个运动障碍转诊中心入组，按入组时间分为发现集和时间分离的验证集。血浆 NfL、GFAP、t-tau 和 p-tau217 使用光激发化学发光法测量。结果：分析纳入 2408 名参与者：782 例 PD (32.5%)、796 例 MSA (33.1%) 和 830 例健康对照 (34.5%)。NfL 是发现集中鉴别 MSA 与 PD 的最佳单一生物标志物（AUC 0.920，95% CI 0.903-0.936）。发现集衍生的截止值 41.3 pg/mL 在发现集中灵敏度为 90.5%、特异度 83.4%，在验证集中灵敏度为 86.7%、特异度 85.5%（AUC 0.924，95% CI 0.898-0.948）。在早期亚组中，NfL 保持强劲性能（AUC 0.943，95% CI 0.915-0.966）。整合多标志物模型相比单独 NfL 仅提供有限的增量判别力。解读：血浆 NfL 可支持临床诊断 MSA 与 PD 的鉴别，包括病程早期。多标志物面板的有限增量价值支持更简单、更即时可转化的 NfL 优先策略。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：2408 名参与者（PD 782 例、MSA 796 例、健康对照 830 例），来自中国 5 个运动障碍转诊中心
• 研究类型：PD/AD+PD 生物标志物与诊断
• 核心科学问题：血浆 NfL 能否在早期鉴别 MSA 与 PD？多标志物面板是否有增量价值？
• 主要方法：多中心横断面诊断研究、发现集+验证集设计、ROC 分析、光激发化学发光法
• 主要发现：血浆 NfL 单独即可高效鉴别 MSA vs PD（AUC 0.924，cutoff 41.3 pg/mL），早期亚组表现更优（AUC 0.943）；多标志物面板增量价值有限
• 意义：支持 NfL 作为 MSA-PD 鉴别的首选生物标志物，简化临床诊断流程
• 值得关注的原因：JIF=10.8（EBioMedicine），样本量极大（2408 人），多中心验证，具有直接临床转化价值

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究在 2408 名参与者中证实血浆 NfL 单独即可高效鉴别 MSA 与 PD（AUC 0.924），早期亚组表现更优（AUC 0.943），支持 NfL 优先策略用于诊断不确定的帕金森综合征。

文献 12

英文题目：Vaccination strategies in neurodegenerative proteinopathies. 中文题目：神经退行性蛋白病的疫苗策略 作者：Tao Chunhao, Zhao Deming, Yang Lifeng 期刊：Ageing research reviews 发表时间：2026 PMID：42641767 DOI：10.1016/j.arr.2026.103337 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42641767/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=12.4；JIF Rank: 3/73；分类：CELL BIOLOGY; GERIATRICS & GERONTOLOGY） 分区核验来源：eISSN 1872-9649 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD研究方向：机制、生物标志物、治疗、综述关键靶点或机制：疫苗策略、免疫疗法、AD/PD/朊蛋白病、构象特异性免疫原、多靶点适应性免疫

1. 原文摘要

Neurodegenerative diseases (NDs) such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), and prion diseases represent a growing global health crisis. Despite significant research efforts, disease-modifying therapies remain elusive. Immunotherapy, particularly vaccination, offers a promising avenue by leveraging the body's immune system to clear pathological protein aggregates central to these disorders. This review critically analyzes the historical trajectory, current advancements, and future perspectives of vaccine development across AD, PD, and prion diseases. We highlight the evolution from first-generation pan-protein-targeting strategies to precision immunogens focusing on specific pathogenic conformers, the pivotal role of immunomodulation in balancing efficacy and safety, and the emerging landscape of novel vaccine platforms and delivery systems. A central argument advanced herein is the imperative shift from broad-spectrum immune activation to highly targeted, conformation-specific immunotherapies, coupled with早期干预策略, to unlock the full therapeutic potential of vaccines in preventing and modifying the course of NDs. We propose that integrating lessons from diverse NDs and embracing multi-target, adaptive immunization approaches, alongside advanced biomarker identification, will be critical for achieving clinical success.

2. 摘要中文翻译

阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和朊蛋白病等神经退行性疾病 (NDs) 构成日益严峻的全球健康危机。尽管研究投入巨大，疾病修饰疗法仍然难以实现。免疫疗法，特别是疫苗，通过利用机体免疫系统清除这些疾病核心的病理蛋白聚集体，提供了有前景的途径。本综述批判性分析了 AD、PD 和朊蛋白病疫苗开发的历史轨迹、当前进展和未来前景。我们强调了从第一代泛蛋白靶向策略到聚焦特定致病构象体的精准免疫原的演变、免疫调节在平衡疗效和安全性中的关键作用，以及新型疫苗平台和递送系统的新兴格局。本文提出的核心论点是，从广谱免疫激活向高度靶向、构象特异性免疫疗法的必然转变，结合早期干预策略，将释放疫苗在预防和修饰 NDs 病程中的全部治疗潜力。我们提出，整合多种 NDs 的经验教训并采用多靶点、适应性免疫方法，以及先进的生物标志物鉴定，对于实现临床成功至关重要。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：AD、PD、朊蛋白病的疫苗研发文献综述
• 研究类型：AD+PD 综述（治疗策略）
• 核心科学问题：疫苗策略在神经退行性蛋白病中的演变、现状和未来方向是什么？
• 主要发现：从泛蛋白靶向到构象特异性精准免疫原的演变；多靶点适应性免疫策略的重要性；早期干预的必要性
• 意义：为 AD/PD 疫苗研发提供了系统性路线图
• 值得关注的原因：JIF=12.4（Ageing Res Rev），综述视角跨 AD/PD/朊蛋白病，对疫苗领域有全局指导价值

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本综述系统分析了 AD/PD/朊蛋白病疫苗策略从泛蛋白靶向到构象特异性精准免疫原的演变，提出多靶点适应性免疫结合早期干预的未来方向。

文献 13

英文题目：Leucine-rich repeat kinase 2 impairs the release sites of Parkinson's disease vulnerable dopamine axons. 中文题目：LRRK2 损害帕金森病易感多巴胺轴突的释放位点 作者：Chen Chuyu, He Qianzi, Tombesi Giulia, Napier Eve, Jaconelli Matthew, Moreno-Ramos Oscar Andrés, Serio Hannah, Naaldijk Yahaira, Promes Victoria, Schneeweis Amanda 期刊：Nature communications 发表时间：2026 PMID：42660892 DOI：10.1038/s41467-026-75194-3 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42660892/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=15.7；JIF Rank: 10/135；分类：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES） 分区核验来源：eISSN 2041-1723 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13522591) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13522591/疾病类型：PD研究方向：机制、治疗、组学、模型关键靶点或机制：LRRK2、多巴胺神经元亚型、RAB3 磷酸化、RIM1/RIM2、突触前释放位点、纹状体多巴胺释放

1. 原文摘要

Parkinson's disease (PD) is defined pathologically by loss of dopamine-producing neurons in the substantia nigra pars compacta (SNc). Yet synaptic dysfunction emerges much earlier, making it essential to define the mechanisms that drive early nigrostriatal deregulation. In the SNc, molecularly distinct dopamine neuron subtypes show differential susceptibility to PD. Here, we used intersectional genetic mouse models to determine how the PD-linked kinase LRRK2 affects vulnerable dopamine subtypes. Immunofluorescence and proximity-labeling proteomics revealed enriched LRRK2 expression in vulnerable dopamine neuron subclusters. High-resolution imaging showed that pathogenic LRRK2 disrupts presynaptic release-site organization in vulnerable dopamine axons, leading to reduced spontaneous and evoked striatal dopamine release in vivo. Proteomic analyses further showed that mutant LRRK2 increases phosphorylation of RAB3 proteins, impairing their interaction with the active-zone effectors RIM1 and RIM2. Together, these findings highlight a subtype-specific, cell-autonomous mechanism by which pathogenic LRRK2 impairs PD-vulnerable nigrostriatal synapses and provide a framework for therapeutic strategies targeting early synaptic deficits in PD.

2. 摘要中文翻译

帕金森病 (PD) 在病理上以黑质致密部 (SNc) 多巴胺产生神经元的丢失为特征。然而突触功能障碍出现得更早，因此定义驱动早期黑质纹状体失调的机制至关重要。在 SNc 中，分子上不同的多巴胺神经元亚型对 PD 显示不同的易感性。本研究使用交叉遗传小鼠模型来确定 PD 相关激酶 LRRK2 如何影响易感多巴胺亚型。免疫荧光和近邻标记蛋白质组学揭示了 LRRK2 在易感多巴胺神经元亚群中富集表达。高分辨率成像显示致病性 LRRK2 破坏易感多巴胺轴突的突触前释放位点组织，导致体内纹状体自发和诱发性多巴胺释放减少。蛋白质组学分析进一步显示突变型 LRRK2 增加 RAB3 蛋白磷酸化，损害其与活性区效应子 RIM1 和 RIM2 的相互作用。这些发现突出了致病性 LRRK2 通过亚型特异性、细胞自主性机制损害 PD 易感黑质纹状体突触，并为靶向 PD 早期突触缺陷的治疗策略提供了框架。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：交叉遗传小鼠模型、多巴胺神经元亚型、纹状体
• 研究类型：PD 机制研究
• 核心科学问题：LRRK2 如何在特定的多巴胺神经元亚型中导致早期突触功能障碍？
• 主要方法：交叉遗传模型、近邻标记蛋白质组学、高分辨率成像、体内多巴胺释放测量
• 主要发现：LRRK2 在易感多巴胺亚群中富集；致病性 LRRK2 通过增加 RAB3 磷酸化破坏突触前释放位点组织，损害 RAB3-RIM1/RIM2 相互作用，导致纹状体多巴胺释放减少
• 意义：揭示了 PD 早期突触功能障碍的亚型特异性、细胞自主性机制，为早期治疗提供靶点
• 值得关注的原因：OA 文献，JIF=15.7（Nat Commun），从亚型特异性到突触分子机制的完整证据链

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13522591)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究利用交叉遗传模型和近邻标记蛋白质组学揭示了 LRRK2 在 PD 易感多巴胺神经元亚型中通过 RAB3 磷酸化破坏突触前释放位点的亚型特异性机制，为 PD 早期突触缺陷提供了治疗框架。

文献 14

英文题目：Oligomeric Alpha-Synuclein from neural-derived extracellular vesicles as possible biomarkers of non-motor symptoms in Parkinson's disease. 中文题目：神经源胞外囊泡中的寡聚 α-突触核蛋白作为帕金森病非运动症状的候选生物标志物 作者：Meloni Mario, Agliardi Cristina, Salvatore Anna, Saibene Francesca Lea, Marano Massimo, Castagna Anna, Arcuri Pietro, Zanzottera Milena, Guerini Franca Rosa, Clerici Mario 期刊：NPJ Parkinson's disease 发表时间：2026 PMID：42649220 DOI：10.1038/s41531-026-01474-w PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42649220/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=8.2；JIF Rank: 20/314；分类：NEUROSCIENCES） 分区核验来源：ISSN 2373-8057 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13518858) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13518858/疾病类型：AD+PD（PD 非运动症状生物标志物）研究方向：生物标志物、临床研究关键靶点或机制：神经源胞外囊泡 (NDEVs)、寡聚 α-synuclein、SNARE 复合体蛋白 (SNAP-25, VAMP2, STX-1A)、神经营养因子 (BDNF, GDNF, CDNF)、非运动症状 (NMS)

1. 原文摘要

Non-motor symptoms (NMS) in Parkinson's disease (PD) are clinically impactful and lack reliable blood-based biomarkers. Neural-derived extracellular vesicles (NDEVs) enriched from serum may reflect central neurodegenerative processes. In this cross-sectional study, we examined associations between NMS burden and NDEV-associated proteins in 68 patients with PD. NDEVs were immunocaptured from serum using an anti-L1CAM approach and characterized according to MISEV guidelines. NDEV-associated oligomeric α-synuclein, SNARE complex proteins (SNAP-25, VAMP2, STX-1A), and neurotrophic factors (BDNF, GDNF, CDNF) were quantified by ELISA and related to NMS burden and PCA-derived non-motor domains, adjusting for age, sex, disease duration, MDS-UPDRS III, and levodopa equivalent daily dose (LEDD). Higher NDEV-associated oligomeric α-synuclein correlated with total NMSS score (partial Spearman's ρ = 0.252, p = 0.02) and with hallucinations (domain 4) and attention/memory (domain 5). These associations were confirmed by multivariable regression analyses. In domain-specific models, oligomeric α-synuclein was independently associated with worse cognitive and behavioral-psychotic scores, whereas higher STX-1A and lower CDNF were associated with greater affective-motivational symptom severity. No significant associations were observed for autonomic or sleep domains. These findings support NDEV-associated oligomeric α-synuclein as a candidate biomarker of non-motor symptom burden in PD and warrant longitudinal validation.

2. 摘要中文翻译

帕金森病 (PD) 的非运动症状 (NMS) 具有重要临床影响，且缺乏可靠的血液生物标志物。从血清中富集的神经源胞外囊泡 (NDEVs) 可反映中枢神经退行性过程。在这项横断面研究中，我们检测了 68 例 PD 患者 NMS 负担与 NDEV 相关蛋白之间的关联。使用抗 L1CAM 方法从血清中免疫捕获 NDEVs，并根据 MISEV 指南进行表征。通过 ELISA 定量 NDEV 相关的寡聚 α-突触核蛋白、SNARE 复合体蛋白 (SNAP-25, VAMP2, STX-1A) 和神经营养因子 (BDNF, GDNF, CDNF)，并与 NMS 负担和 PCA 衍生的非运动域相关，调整年龄、性别、病程、MDS-UPDRS III 和左旋多巴等效日剂量 (LEDD)。较高的 NDEV 相关寡聚 α-突触核蛋白与总 NMSS 评分相关（偏 Spearman's ρ = 0.252, p = 0.02），并与幻觉（域 4）和注意/记忆（域 5）相关。这些关联通过多变量回归分析证实。在域特异性模型中，寡聚 α-突触核蛋白独立与较差的认知和行为-精神病性评分相关，而较高的 STX-1A 和较低的 CDNF 与更严重的情感-动机症状相关。自主神经或睡眠域未观察到显著关联。这些发现支持 NDEV 相关寡聚 α-突触核蛋白作为 PD 非运动症状负担的候选生物标志物，需纵向验证。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：68 例 PD 患者，血清 NDEVs
• 研究类型：PD 生物标志物
• 核心科学问题：血清 NDEV 中的蛋白能否反映 PD 非运动症状负担？
• 主要方法：L1CAM 免疫捕获 NDEVs、ELISA 定量、PCA 衍生非运动域、多变量回归
• 主要发现：NDEV 相关寡聚 α-synuclein 与总 NMSS 评分、幻觉和认知/记忆域独立相关；STX-1A 和 CDNF 分别与情感-动机症状相关
• 意义：支持 NDEV 寡聚 α-synuclein 作为 PD 非运动症状（特别是认知和精神症状）的血液生物标志物
• 值得关注的原因：OA 文献，JIF=8.2，NDEV 作为液体活检策略在 PD 非运动症状领域有重要转化价值

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13518858)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究在 68 例 PD 患者中发现血清 NDEV 相关寡聚 α-synuclein 与非运动症状（特别是认知障碍和幻觉）独立相关，支持其作为 PD 非运动症状的候选血液生物标志物。

文献 15

英文题目：Olfactory proteomics reveals the capacity of the HDAC1 inhibitor pyroxamide to halt the α-synuclein preformed fibrils-induced damage in nasal epithelial, microglial and dopaminergic neuronal cell lines. 中文题目：嗅觉蛋白质组学揭示 HDAC1 抑制剂 pyroxamide 阻止 α-突触核蛋白预形成纤维诱导的鼻上皮、小胶质和多巴胺神经元细胞系损伤 作者：Cartas-Cejudo Paz, De Miguel Marina, Extramiana Leire, Lachén-Montes Mercedes, Romero-Murillo Silvia, Gveric Djordje, Fernández-Irigoyen Joaquín, Santamaría Enrique 期刊：Brain pathology (Zurich, Switzerland) 发表时间：2026 PMID：42669843 DOI：10.1111/bpa.70140 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42669843/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=6.2；JIF Rank: 5/90；分类：CLINICAL NEUROLOGY; NEUROSCIENCES; PATHOLOGY） 分区核验来源：eISSN 1750-3639 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（PD 嗅觉通路蛋白质组学 + 药物再利用）研究方向：机制、治疗、组学关键靶点或机制：嗅觉通路蛋白质组学、HDAC1 抑制剂 pyroxamide、α-syn 预形成纤维 (PFFs)、药物再利用、Bax-1、SIRT1、NRF2、IL1B、TNF-α

1. 原文摘要

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder mainly characterized by the degeneration of dopaminergic neurons originating in the substantia nigra (SN) pars compacta and projecting to other brain regions, giving rise to motor and non-motor symptoms. Despite significant progress in understanding the molecular and cellular disruptions associated with PD, there remains an unmet clinical need for effective therapies. In this study, proteomic analysis of the olfactory tract (OT) in controls with no known neurological history (n = 17) and PD subjects (n = 21) revealed Lewy body disease (LBD) stage-dependent proteostatic impairment, accompanied by progressive modulation of the alpha-synuclein (α-syn) functional interactome. Differential OT omic profiles were used in a computational drug repurposing approach, revealing the HDAC1 inhibitor pyroxamide as one of the top drug candidates with in silico potential to restore altered OT omic profiles. To explore the potential therapeutic effects of pyroxamide, in vitro assays were performed using α-syn preformed fibrils (PFFs). Pyroxamide treatment reduced α-syn PFFs-induced toxicity in olfactory epithelial, microglial and dopaminergic neuronal cell lines, producing a protective effect against hydrogen peroxide-induced damage exclusively in brain-derived cell types. Mechanistically, the mitigating effects of pyroxamide were attributable, at least in part, to the regulation of Bax-1 and sirtuin 1 (SIRT1) protein expression, along with alterations in the mRNA levels of NEF2L2, IL1B, and TNF-α. These findings confirm the suitability of omics profiles in drug repurposing workflows against PD, offering valuable insights into the potential of HDAC1 inhibitors in the therapeutic pipeline of PD.

2. 摘要中文翻译

帕金森病 (PD) 是第二常见的神经退行性疾病，主要特征为起源于黑质 (SN) 致密部并投射至其他脑区的多巴胺神经元退行性变，导致运动和非运动症状。尽管在理解 PD 相关分子和细胞紊乱方面取得重大进展，仍存在未满足的有效治疗临床需求。本研究对 17 名无神经病史对照和 21 名 PD 患者的嗅觉通路 (OT) 进行蛋白质组学分析，揭示了路易体病 (LBD) 分期依赖的蛋白稳态损伤，伴随 α-突触核蛋白 (α-syn) 功能相互作用组的渐进性调控。差异 OT 组学谱用于计算药物再利用方法，发现 HDAC1 抑制剂 pyroxamide 是具有计算潜力恢复 OT 改变组学谱的顶级候选药物之一。为探索 pyroxamide 的潜在治疗效果，使用 α-syn 预形成纤维 (PFFs) 进行体外实验。Pyroxamide 处理减少了 α-syn PFFs 诱导的嗅觉上皮、小胶质和多巴胺神经元细胞系的毒性，并仅对脑源细胞类型产生针对过氧化氢损伤的保护作用。在机制上，pyroxamide 的缓解作用至少部分归因于对 Bax-1 和 sirtuin 1 (SIRT1) 蛋白表达的调控，以及 NEF2L2、IL1B 和 TNF-α mRNA 水平的改变。这些发现证实了组学谱在 PD 药物再利用工作流程中的适用性，为 HDAC1 抑制剂在 PD 治疗管线中的潜力提供了宝贵见解。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：17 名对照和 21 名 PD 患者的嗅觉通路组织、嗅觉上皮/小胶质/多巴胺神经元细胞系
• 研究类型：AD+PD 机制与治疗（蛋白质组学驱动的药物再利用）
• 核心科学问题：嗅觉通路蛋白质组学能否用于 PD 药物再利用？HDAC1 抑制剂是否有治疗潜力？
• 主要方法：嗅觉通路蛋白质组学、计算药物再利用、α-syn PFFs 体外模型、机制验证
• 主要发现：OT 蛋白质组学揭示 LBD 分期依赖的蛋白稳态损伤；pyroxamide（HDAC1 抑制剂）在体外减少 α-syn PFFs 诱导的毒性，机制涉及 Bax-1/SIRT1/NRF2/IL1B/TNF-α
• 意义：验证了"组学→计算药物再利用→体外验证"的转化工作流；HDAC1 抑制剂为 PD 治疗管线增加候选
• 值得关注的原因：JIF=6.2（Brain Pathol），嗅觉通路作为 PD 早期诊断窗口与药物发现平台的结合

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究通过嗅觉通路蛋白质组学驱动计算药物再利用，发现 HDAC1 抑制剂 pyroxamide 可减少 α-syn PFFs 诱导的细胞毒性，为 PD 治疗提供了新候选药物和组学驱动药物再利用工作流范式。

文献 16

英文题目：Reduced microvascular coverage links a hypoxia-associated niche to microglial autophagic dysfunction in Parkinson's disease. 中文题目：微血管覆盖减少将缺氧相关微环境与小胶质细胞自噬功能障碍联系于帕金森病 作者：Wang Hualin, Zhu Zhuang, Yin Zefu, Geng Yao, Xu Yihang, Fan Yi, Zhang Kezhong 期刊：Acta neuropathologica communications 发表时间：2026 PMID：42638119 DOI：10.1186/s40478-026-02412-w PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42638119/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=5.7；JIF Rank: 40/314；分类：NEUROSCIENCES） 分区核验来源：eISSN 2051-5960 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13501797) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13501797/疾病类型：AD+PD（PD 微环境-免疫相互作用）研究方向：机制、治疗、组学、模型关键靶点或机制：微血管覆盖、缺氧-HIF1A 轴、疾病相关小胶质细胞 (DAM)、自噬功能障碍、α-syn PFFs、A53T 转基因小鼠

1. 原文摘要

Microglial hyperactivation contributes to Parkinson's disease (PD) progression, yet the upstream microenvironmental cues that sustain this state remain incompletely understood. While α-synuclein (α-Syn) aggregation is a primary trigger, aging and PD are also associated with microvascular and perfusion abnormalities. However, how vascular-associated hypoxic stress interacts with protein toxicity in microglial fate determination remains unclear. We integrated human single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) data, a chronic progressive transgenic mouse model (9-month-old A53T), and an in vitro "double-hit" model. Neuropathological and immunofluorescence analyses were employed to assess the neurovascular unit and microglial phenotypes. The snRNA-seq analysis of human PD brains revealed a Disease-Associated Microglia (DAM) subset characterized by enrichment of hypoxia and glycolysis pathways, with HIF1A acting as a central node. In vivo, 9-month-old A53T mice exhibited motor deficits and dopaminergic degeneration, accompanied by reduced CD31+ microvascular coverage in the substantia nigra. This reduction in CD31+ vascular coverage was associated with microglial HIF1A accumulation and increased IBA1-defined soma area. In vitro, physical hypoxia amplified α-Syn preformed fibril (PFF)-induced microglial reactivity, intracellular accumulation of phosphorylated α-Syn (p-αSyn). Our study supports a "double-hit" model in which hypoxia-associated stress may amplify α-Syn-induced microglial dysfunction through HIF1A-linked metabolic remodeling and impaired autophagy-related protein handling. Targeting neurovascular-immune interactions may offer therapeutic opportunities for advanced PD.

2. 摘要中文翻译

小胶质细胞过度活化促进帕金森病 (PD) 进展，但维持该状态的上游微环境信号仍不完全清楚。虽然 α-突触核蛋白 (α-Syn) 聚集是主要触发因素，衰老和 PD 也与微血管和灌注异常相关。然而，血管相关缺氧应激如何与蛋白毒性相互作用决定小胶质细胞命运仍不清楚。我们整合了人类单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 数据、慢性进展性转基因小鼠模型（9 月龄 A53T）和体外"双重打击"模型。采用神经病理学和免疫荧光分析评估神经血管单元和小胶质细胞表型。人类 PD 脑的 snRNA-seq 分析揭示了一类疾病相关小胶质细胞 (DAM) 亚群，特征为缺氧和糖酵解通路富集，HIF1A 为核心节点。在体内，9 月龄 A53T 小鼠表现出运动缺陷和多巴胺能退行性变，伴随黑质 CD31+ 微血管覆盖减少。CD31+ 血管覆盖减少与小胶质细胞 HIF1A 积累和 IBA1 定义的胞体面积增大相关。在体外，物理性缺氧放大了 α-Syn 预形成纤维 (PFF) 诱导的小胶质细胞反应性和细胞内磷酸化 α-Syn (p-αSyn) 积累。本研究支持"双重打击"模型，即缺氧相关应激可能通过 HIF1A 相关代谢重塑和自噬相关蛋白处理障碍放大 α-Syn 诱导的小胶质细胞功能障碍。靶向神经血管-免疫相互作用可能为晚期 PD 提供治疗机会。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：人类 PD 脑 snRNA-seq 数据、A53T 转基因小鼠、体外双重打击模型
• 研究类型：AD+PD 机制（神经血管-免疫相互作用）
• 核心科学问题：血管相关缺氧应激如何与 α-syn 蛋白毒性协同驱动小胶质细胞功能障碍？
• 主要方法：snRNA-seq、转基因小鼠模型、免疫荧光病理学、体外双重打击模型
• 主要发现：PD 脑中存在缺氧/糖酵解富集的 DAM 亚群（HIF1A 为核心）；A53T 小鼠黑质微血管覆盖减少伴 HIF1A 积累；缺氧放大 α-syn PFF 诱导的小胶质细胞反应性
• 意义：提出"血管缺氧+蛋白毒性"双重打击模型，靶向神经血管-免疫相互作用为晚期 PD 提供新治疗策略
• 值得关注的原因：OA 文献，整合人体组学+动物模型+体外模型三层证据

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13501797)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究整合人脑 snRNA-seq、A53T 小鼠和体外模型，提出"血管缺氧+α-syn 蛋白毒性"双重打击模型，HIF1A 驱动的代谢重塑和自噬障碍是连接微血管减少与小胶质细胞过度活化的关键节点。

文献 17

英文题目：The PINK1-VCP-p47 pathway protects against tau-induced dendritic shrinkage in cortical neurons through interaction with STIP1. 中文题目：PINK1-VCP-p47 通路通过与 STIP1 相互作用保护皮层神经元免受 tau 诱导的树突萎缩 作者：Banerjee Sukanya, Wang Kent Z Q, DeChellis-Marks Michael R, Ross Madeleine R, Oury Nadine H, Chu Charleen T 期刊：Neurobiology of disease 发表时间：2026 PMID：42667935 DOI：10.1016/j.nbd.2026.107592 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42667935/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=5.6；JIF Rank: 41/314；分类：NEUROSCIENCES） 分区核验来源：eISSN 1095-953X 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（PINK1 为 PD 致病基因，tau 为 AD 病理特征）研究方向：机制、治疗、组学关键靶点或机制：PINK1、VCP/p97、p47/NSFL1C、STIP1、tau 诱导树突萎缩、Rho-GTPase 通路、p47-S176 磷酸化

1. 原文摘要

Microtubule associated protein tau (tau) contributes to the pathogenesis of AD and some forms of Frontotemporal Lobar Dementia wherein dendritic simplification is strongly related to cognitive dysfunction. Loss of function mutations in PTEN-induced kinase 1 (PINK1) cause recessive early-onset Parkinson's disease with dementia, and reduced wild-type PINK1 expression is observed in Alzheimer's disease (AD). We previously found that PINK1 interacts with valosin-containing protein (VCP) and promotes phosphorylation of the VCP co-factor NSFL1C (p47). This study was designed to test the hypothesis that PINK1 rescues tau-induced dendritic simplification through the VCP-p47 pathway, and to define neuroprotective mechanisms downstream of p47 phosphorylation. Mouse primary cortical neurons were transfected with 2N4R-Tau and plasmids encoding components of the PINK1-VCP-p47 signaling pathway and the impact on Tau-mediated dendritic injury was assessed. Immunoprecipitation-mass spectrometry, immunoblotting, RNAi and Sholl analysis were performed to define downstream mechanisms of neuroprotection. Tau-induced dendritic shortening and simplification was fully rescued by co-expression of PINK1, VCP, p47 or the p47-S176D phosphomimic (p47D), but not by the non-phosphorylatable p47-S176A (p47A) variant. Pathway analysis showed enhanced interactions of p47D with proteins in the Rho-GTPase pathway. Immunoprecipitation confirmed that STIP1 interacts with p47D to a significantly higher degree than p47A. Overexpression of STIP1 rescued tau-mediated dendritic simplification. Moreover, STIP1 siRNA impaired the neuroprotective effects of both PINK1 and p47D, indicating an essential role in the PINK1-p47D neuroprotection pathway. The current study highlights a novel PINK1-(phospho)p47-STIP1 signaling axis that promotes dendritic complexity and protects against tau-induced neurodegeneration in cortical neurons.

2. 摘要中文翻译

微管相关蛋白 tau 参与阿尔茨海默病 (AD) 和某些形式的额颞叶痴呆的发病机制，其中树突简化与认知功能障碍密切相关。PTEN 诱导激酶 1 (PINK1) 的功能丧失突变导致隐性遗传早发性帕金森病伴痴呆，且在阿尔茨海默病 (AD) 中观察到野生型 PINK1 表达降低。我们此前发现 PINK1 与含缬氨酸蛋白 (VCP) 相互作用并促进 VCP 辅因子 NSFL1C (p47) 的磷酸化。本研究旨在验证 PINK1 通过 VCP-p47 通路挽救 tau 诱导的树突简化的假设，并定义 p47 磷酸化下游的神经保护机制。小鼠原代皮层神经元转染 2N4R-Tau 和 PINK1-VCP-p47 信号通路组件质粒，评估其对 tau 介导树突损伤的影响。通过免疫沉淀-质谱、免疫印迹、RNAi 和 Sholl 分析定义神经保护的下游机制。tau 诱导的树突缩短和简化可被共表达 PINK1、VCP、p47 或 p47-S176D 磷酸模拟物 (p47D) 完全挽救，但不能被不可磷酸化的 p47-S176A (p47A) 变体挽救。通路分析显示 p47D 与 Rho-GTPase 通路蛋白的相互作用增强。免疫沉淀证实 STIP1 与 p47D 的相互作用程度显著高于 p47A。过表达 STIP1 可挽救 tau 介导的树突简化。此外，STIP1 siRNA 损害了 PINK1 和 p47D 的神经保护作用，表明 STIP1 在 PINK1-p47D 神经保护通路中起关键作用。本研究突出了一条新的 PINK1-(磷酸化)p47-STIP1 信号轴，促进树突复杂性并保护皮层神经元免受 tau 诱导的神经退行性变。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：小鼠原代皮层神经元、tau 转染模型
• 研究类型：AD+PD 共同机制（PINK1 为 PD 基因，tau 为 AD 病理特征，跨疾病保护通路）
• 核心科学问题：PINK1 能否通过 VCP-p47 通路保护 tau 诱导的神经元损伤？下游机制是什么？
• 主要方法：免疫沉淀-质谱、RNAi、Sholl 树突形态分析
• 主要发现：PINK1-VCP-p47 通路（需 p47 S176 磷酸化）通过 STIP1 相互作用挽救 tau 诱导的树突萎缩；STIP1 为该神经保护通路的关键效应子
• 意义：定义了 PINK1-p47-STIP1 新信号轴，为 AD（tau 病理）和 PD（PINK1 功能丧失）的共同神经保护机制提供靶点
• 值得关注的原因：JIF=5.6，来自 Chu 实验室（PINK1 领域权威），跨 AD/PD 机制研究

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究定义了一条新的 PINK1-磷酸化 p47-STIP1 信号轴，通过 Rho-GTPase 通路保护皮层神经元免受 tau 诱导的树突萎缩，为 AD 和 PD 的共同神经保护机制提供了新靶点。

文献 18

英文题目：A single-cell meta-analysis evidences transposable element dysregulation in sex-based differences in Parkinson's disease. 中文题目：单细胞荟萃分析揭示帕金森病中转座元件失调的性别差异 作者：Gordillo-González Fernando, Galiana-Roselló Cristina, Grillo-Risco Rubén, Soler-Sáez Irene, Hidalgo Marta R, Siomi Haruhiko, Kobayashi-Ishihara Mie, García-García Francisco 期刊：Neurobiology of disease 发表时间：2026 PMID：42669364 DOI：10.1016/j.nbd.2026.107580 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42669364/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=5.6；JIF Rank: 41/314；分类：NEUROSCIENCES） 分区核验来源：eISSN 1095-953X 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：非 OA 全文链接：需通过订阅或馆际互借获取疾病类型：AD+PD（PD 转座元件失调与性别差异）研究方向：机制、临床研究、组学关键靶点或机制：转座元件 (TEs)、L1、HERVs、Alu、MIR、性别差异、单核 RNA-seq 荟萃分析、PATOSS 数据库

1. 原文摘要

Transposable elements (TEs) (mobile genetic elements comprising ~45% of the human genome) have recently emerged as potential contributors to Parkinson's disease (PD); however their role and sex-specific impact remain poorly understood. Here, we present the first integrative meta-analysis of TE expression across 4 substantia nigra single-nucleus RNA-seq datasets, comprising a total of 66 patients, generating cell-type-resolved atlas of TE dysregulation in PD. We identified widespread TE activation across major brain cell types (i.e. neurons, astrocytes, oligodendrocytes and microglia), with marked upregulation of L1s in neurons and HERVs in oligodendrocytes. Sex-stratified analyses revealed distinct male- and female-biased TE signatures, indicating regulatory programs uniquely affected in each sex, including MIR elements in microglia and Alu subfamilies in neurons. Correlation and genomic proximity also uncovered TE-gene associations linked to important PD pathways such as neuroinflammation or myelination. Collectively, our study positions TEs as potential sex-modulated contributors to PD pathology and also provides a public web resource (PATOSS) to explore PD-associated TE transcriptional deregulation.

2. 摘要中文翻译

转座元件 (TEs)（占人类基因组约 45% 的可移动遗传元件）最近被认为是帕金森病 (PD) 的潜在贡献因素；但它们的作用和性别特异性影响仍不清楚。本文首次对 4 个黑质单核 RNA-seq 数据集进行 TE 表达的整合荟萃分析，共纳入 66 名患者，生成 PD 中 TE 失调的细胞类型分辨图谱。我们鉴定了跨主要脑细胞类型（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）的广泛 TE 激活，其中神经元中 L1 显著上调，少突胶质细胞中 HERVs 显著上调。性别分层分析揭示了不同的男性和女性偏倚 TE 特征，表明每个性别受独特影响的调控程序，包括小胶质细胞中的 MIR 元件和神经元中的 Alu 亚家族。相关性和基因组邻近性分析还发现了与 PD 重要通路（如神经炎症和髓鞘化）相关的 TE-基因关联。我们的研究将 TEs 定位为 PD 病理的潜在性别调控贡献者，并提供了公开网络资源 (PATOSS) 以探索 PD 相关 TE 转录失调。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：4 个黑质单核 RNA-seq 数据集，66 名 PD 患者
• 研究类型：AD+PD 组学（单细胞转录组+转座元件）
• 核心科学问题：转座元件在 PD 中的表达失调是否具有细胞类型和性别特异性？
• 主要方法：4 数据集单核 RNA-seq 荟萃分析、性别分层分析、TE-基因关联分析
• 主要发现：广泛 TE 激活（神经元 L1↑、少突胶质细胞 HERVs↑）；性别偏倚 TE 特征（小胶质细胞 MIR、神经元 Alu）；TE-基因关联涉及神经炎症和髓鞘化通路
• 意义：首次将 TEs 定位为 PD 的性别调控贡献者，为 PD 性别差异机制提供新视角
• 值得关注的原因：JIF=5.6，方法新颖（单细胞+TE+性别），提供公开资源 PATOSS

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：非 OA / 无法合法访问全文。

5. 一句话评价

本研究通过 4 个黑质单核 RNA-seq 数据集的荟萃分析，首次揭示 PD 中转座元件的广泛激活具有细胞类型和性别特异性，为 PD 性别差异机制提供了新视角和公开数据库资源 PATOSS。

文献 19

英文题目：Plasma multi-miRNA models classify Alzheimer's, Parkinson's, and Lewy body dementia. 中文题目：血浆多 miRNA 模型区分阿尔茨海默病、帕金森病和路易体痴呆 作者：Sandau Ursula S, Wiedrick Jack T, McFarland Trevor J, Yearout Dora, Zabetian Cyrus P, Hu Shu-Ching, Tsuang Debby W, Quinn Joseph F, Saugstad Julie A 期刊：Frontiers in aging neuroscience 发表时间：2026 PMID：42643339 DOI：10.3389/fnagi.2026.1788991 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42643339/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=4.5；JIF Rank: 13/73；分类：GERIATRICS & GERONTOLOGY; NEUROSCIENCES） 分区核验来源：ISSN 1663-4365 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13503333) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13503333/疾病类型：AD+PD研究方向：生物标志物、诊断关键靶点或机制：血浆 miRNA、机器学习分类器、AD/PD/DLB 鉴别诊断、miR-26a-5p、miR-146a-5p、miR-142-3p、miR-101-3p、elastic-net 回归

1. 原文摘要

INTRODUCTION: Differentiating Alzheimer's disease (AD) from both Parkinson's disease (PD) and Lewy body dementia (DLB) is difficult due to their clinical similarities. Plasma biomarkers offer an alternative to neuroimaging and cerebrospinal fluid analysis; however, there are limitations with respect to differential diagnosis of AD, PD, and DLB with current clinical assays. METHODS: Here we used machine learning to assess plasma miRNAs for their specificity in diagnosing AD vs. PD, and DLB. Our multi-center study assayed 57 AD-associated miRNAs in human plasma from 82 cognitively normal controls (NC), 87 AD, 100 PD, and 20 DLB. Predictive models generated by three independent machine learning methods were evaluated by cross-validated ROC curves [cvAUC (bootstrap bias-corrected 95% CI)]. We also used linear discriminant analysis with all 57 miRNAs to identify a model that best separates AD from PD + DLB participants and DLB from AD+PD participants. Further, we used Target prediction and Ingenuity Pathway Analysis to identify highly relevant mRNA targets of the miRNAs. RESULTS: Individual assessment of the 57 miRNAs identified a subset of 10 miRNAs that were more AD-specific, and 23 miRNAs that were more PD and/or DLB associated. Ridge logistic regression predictive models with the 10 AD-specific miRNAs had good performance for separating AD vs. PD and DLB (cvAUC = 0.77 [0.70, 0.83]) and AD vs. PD (cvAUC = 0.79 [0.71, 0.85]), but not for AD vs. DLB (cvAUC = 0.58 [0.43, 0.79]). By developing a predictive model using data from all 57 miRNAs and elastic-net regression we achieved good separation of AD from PD (cvAUC = 0.80 [0.72, 0.86]) and DLB (cvAUC = 0.77 [0.64, 0.87]) with a subset of six miRNAs (miRs-19a-3p, 22-3p, 92b-3p, 101-3p, 143-3p, 423-5p) identified as the most important to these models. The linear discriminant analysis model achieved very good classification of AD vs. PD + DLB (cvAUC = 0.94 [0.87, 0.97]), PD from AD+DLB (cvAUC = 0.88 [0.80, 0.92]), and DLB from AD+PD (cvAUC = 0.85 [0.78, 0.89]) with miR-26a-5p and 146a-5p being most important for AD vs. PD + DLB, and miR-142-3p and 101-3p being most important for DLB vs. AD+PD. Target prediction and Ingenuity Pathway Analysis with miR-26a-5p, 146a-5p, 142-3p, 101-3p returned highly relevant mRNA targets associated with tauopathy, dementia, and movement disorders. DISCUSSION: These data demonstrate that predictive modeling using plasma miRNA expression data may improve the differential diagnosis of AD from PD from DLB.

2. 摘要中文翻译

引言：由于临床相似性，区分阿尔茨海默病 (AD) 与帕金森病 (PD) 和路易体痴呆 (DLB) 很困难。血浆生物标志物提供了神经影像和脑脊液分析的替代方案；但现有临床检测在 AD、PD 和 DLB 的鉴别诊断中存在局限。方法：我们使用机器学习评估血浆 miRNA 对 AD vs PD 和 DLB 诊断的特异性。这项多中心研究检测了 82 名认知正常对照 (NC)、87 名 AD、100 名 PD 和 20 名 DLB 患者血浆中 57 个 AD 相关 miRNA。通过三种独立机器学习方法生成的预测模型用交叉验证 ROC 曲线评估。我们还使用 57 个 miRNA 的线性判别分析鉴定最佳分离 AD vs PD+DLB 和 DLB vs AD+PD 的模型。结果：57 个 miRNA 的单独评估鉴定出 10 个更 AD 特异的 miRNA 和 23 个更 PD/DLB 相关的 miRNA。Ridge 逻辑回归模型在 AD vs PD+DLB 中表现良好（cvAUC = 0.77）和 AD vs PD（cvAUC = 0.79），但 AD vs DLB 不佳（cvAUC = 0.58）。使用 57 个 miRNA 和 elastic-net 回归的预测模型实现了 AD vs PD（cvAUC = 0.80）和 AD vs DLB（cvAUC = 0.77）的良好分离，6 个 miRNA（miRs-19a-3p, 22-3p, 92b-3p, 101-3p, 143-3p, 423-5p）最为重要。线性判别分析模型在 AD vs PD+DLB（cvAUC = 0.94）、PD vs AD+DLB（cvAUC = 0.88）和 DLB vs AD+PD（cvAUC = 0.85）中实现非常好的分类。miR-26a-5p 和 146a-5p 对 AD vs PD+DLB 最重要，miR-142-3p 和 101-3p 对 DLB vs AD+PD 最重要。靶标预测和通路分析返回了与 tau 蛋白病、痴呆和运动障碍高度相关的 mRNA 靶标。讨论：这些数据表明使用血浆 miRNA 表达数据的预测建模可改善 AD、PD 和 DLB 的鉴别诊断。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：82 名 NC、87 名 AD、100 名 PD、20 名 DLB 患者血浆（多中心）
• 研究类型：AD+PD 生物标志物与诊断
• 核心科学问题：血浆 miRNA 能否用于 AD/PD/DLB 三者间的鉴别诊断？
• 主要方法：57 个 AD 相关 miRNA 检测、三种机器学习方法、Ridge/elastic-net 回归、线性判别分析
• 主要发现：线性判别分析模型实现 AD vs PD+DLB（cvAUC=0.94）、PD vs AD+DLB（cvAUC=0.88）、DLB vs AD+PD（cvAUC=0.85）的优秀分类；关键 miRNA（miR-26a-5p, 146a-5p, 142-3p, 101-3p）与 tau 蛋白病/痴呆/运动障碍通路相关
• 意义：血浆 miRNA 多模型策略可改善 AD/PD/DLB 鉴别诊断，特别是线性判别分析模型性能优异
• 值得关注的原因：OA 文献，直接解决 AD/PD/DLB 鉴别诊断的临床痛点，机器学习方法学严谨

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13503333)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究在多中心队列中使用 57 个血浆 miRNA 和多种机器学习方法，线性判别分析模型实现 AD/PD/DLB 三者间优秀鉴别诊断（cvAUC 0.85-0.94），为神经退行性病鉴别诊断提供了血液液体活检新策略。

文献 20

英文题目：Plasma α-synuclein and QSM-derived susceptibility in Parkinson's disease: associations with clinical features. 中文题目：帕金森病中血浆 α-突触核蛋白与 QSM 衍生磁化率：与临床特征的关联 作者：Li Xingjun, Luo Tianfei, Bai Jing 期刊：Frontiers in aging neuroscience 发表时间：2026 PMID：42666293 DOI：10.3389/fnagi.2026.1740309 PubMed 链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42666293/ 期刊分区：JCR Q1（2025年数据，2024 JIF=4.5；JIF Rank: 13/73；分类：GERIATRICS & GERONTOLOGY; NEUROSCIENCES） 分区核验来源：ISSN 1663-4365 匹配高质量杂志参考目录（2025年数据） OA 状态：OA (PMC13521921) 全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13521921/疾病类型：AD+PD研究方向：生物标志物、诊断、临床研究关键靶点或机制：血浆 α-synuclein、定量磁化率成像 (QSM)、脑铁沉积、运动/非运动症状、PD 诊断

1. 原文摘要

BACKGROUND: The pathological interplay between α-synuclein aggregation and iron dysregulation is central to the neurodegenerative process in Parkinson's disease (PD). Quantitative susceptibility mapping (QSM) allows in vivo assessment of regional brain iron burden, and blood assays enable measurement of plasma α-synuclein; however, their clinical relevance and mutual relationship remain insufficiently defined. OBJECTIVE: To evaluate plasma α-synuclein as a diagnostic biomarker (against controls) and to explore whether regional brain iron deposition, measured by QSM, correlates with clinical features and plasma α-synuclein within the PD group. METHODS: Fifty-two PD patients and sixty-two age- and sex-matched healthy controls were enrolled. Plasma α-synuclein concentrations were quantified by ELISA. Magnetic susceptibility values of seven deep gray-matter nuclei were obtained using QSM reconstructed from a multi-echo gradient-echo sequence on a 3.0 T MRI scanner. Motor and non-motor symptoms were assessed using MDS-UPDRS-III, H-Y staging, MoCA, MMSE, HAMD, and HAMA scales. RESULTS: Plasma α-synuclein levels were significantly higher in PD than controls [median 54.9 (46.9-60.6) vs. 28.7 (24.4-33.7) pg/μL, p < 0.001]. ROC analysis showed strong diagnostic accuracy (AUC = 0.976, sensitivity = 100%, specificity = 88.7%). Within PD, plasma α-synuclein correlated inversely with Age (r = -0.371, p = 0.007) but not with other clinical parameters. In unadjusted analyses, regional QSM values showed nominal associations with motor severity and cognitive performance; however, these associations did not remain significant after adjustment for age and multiple comparisons. CONCLUSION: Elevated plasma α-synuclein provides a highly discriminative diagnostic biomarker for PD, while regional iron accumulation measured by QSM-derived magnetic susceptibility exhibited nominal associations with clinical and cognitive measures, although these relationships did not remain significant after age adjustment and correction for multiple comparisons. The absence of a direct association between peripheral α-synuclein levels and regional brain iron burden suggests that these biomarkers may reflect partially independent pathological processes in Parkinson's disease. Future longitudinal studies are warranted to clarify the temporal dynamics and potential complementary roles of these biomarkers in disease characterization.

2. 摘要中文翻译

背景：α-突触核蛋白聚集与铁失调之间的病理相互作用是帕金森病 (PD) 神经退行性过程的核心。定量磁化率成像 (QSM) 允许体内评估区域脑铁负荷，血液检测可测量血浆 α-突触核蛋白；但它们的临床相关性和相互关系仍不充分明确。目的：评估血浆 α-突触核蛋白作为诊断生物标志物（对照）的性能，并探索 QSM 测量的区域脑铁沉积是否与 PD 组内临床特征和血浆 α-突触核蛋白相关。方法：纳入 52 名 PD 患者和 62 名年龄/性别匹配的健康对照。血浆 α-突触核蛋白浓度通过 ELISA 定量。7 个深部灰质核团的磁化率值通过 3.0T MRI 扫描仪上多回波梯度回波序列重建的 QSM 获得。运动和非运动症状使用 MDS-UPDRS-III、H-Y 分期、MoCA、MMSE、HAMD 和 HAMA 量表评估。结果：PD 患者血浆 α-突触核蛋白水平显著高于对照[中位数 54.9 (46.9-60.6) vs 28.7 (24.4-33.7) pg/μL, p < 0.001]。ROC 分析显示强诊断准确性（AUC = 0.976，灵敏度 = 100%，特异度 = 88.7%）。在 PD 组内，血浆 α-突触核蛋白与年龄呈负相关（r = -0.371, p = 0.007），但与其他临床参数不相关。在未调整分析中，区域 QSM 值与运动严重程度和认知表现有名义关联；但在年龄调整和多重比较校正后这些关联不再显著。结论：升高的血浆 α-突触核蛋白提供了高度鉴别性的 PD 诊断生物标志物，而 QSM 衍生磁化率测量的区域铁沉积与临床和认知指标仅有名义关联（年龄调整后不显著）。外周 α-突触核蛋白水平与区域脑铁负荷之间缺乏直接关联，表明这些生物标志物可能反映 PD 中部分独立的病理过程。需要纵向研究阐明这些生物标志物的时间动态和互补作用。

3. 摘要层面解读

• 研究对象：52 名 PD 患者和 62 名年龄/性别匹配的健康对照
• 研究类型：AD+PD 生物标志物与诊断
• 核心科学问题：血浆 α-synuclein 能否诊断 PD？QSM 测量的脑铁沉积是否与临床特征和血浆 α-syn 相关？
• 主要方法：ELISA 定量血浆 α-syn、3.0T MRI QSM 成像、MDS-UPDRS-III/H-Y/MoCA/MMSE/HAMD/HAMA 量表评估
• 主要发现：血浆 α-synuclein 在 PD 中显著升高，诊断 AUC=0.976（灵敏度 100%，特异度 88.7%）；但 QSM 脑铁沉积与临床指标在年龄调整后不显著；外周 α-syn 与脑铁负荷无直接关联
• 意义：血浆 α-synuclein 是优异的 PD 诊断标志物；外周 α-syn 与脑铁沉积可能反映独立的病理过程
• 值得关注的原因：OA 文献，同时评估血浆和影像两类标志物并探索其相互关系，为 PD 多模态标志物策略提供依据

4. 全文精读分析

未进行全文分析，原因：虽然该文献标注为 OA (PMC13521921)，但本次自动化流程未进行全文 XML 解析。基于摘要信息的解读已较为完整。

5. 一句话评价

本研究在 52 名 PD 患者中证实血浆 α-synuclein 具有优异诊断性能（AUC=0.976），而 QSM 脑铁沉积与临床指标在年龄调整后不显著，提示两类标志物可能反映独立的 PD 病理过程。

三、本周重点趋势总结

1. AD 研究热点

• ERBB4-mTOR 通路作为 AD 早期驱动因素（文献 1，Nature, JIF=48.5）：兴奋性神经元异位表达 ERBB4 作为 AD 最早病理改变之一，通过 mTOR 信号驱动突触丢失，突破了"小胶质细胞吞噬为主"的传统认知。
• Tau 传播与 EV 机制（文献 5，Transl Neurodegener, JIF=15.2）：HSPA8 介导 Aβ-SNAP29 相互作用破坏 SNARE 复合体组装，导致 p-tau217+ EV 分泌障碍，揭示了 MVB-EV-tau 传播轴的调控机制。
• Tau 剪接调控新机制（文献 3，Nat Commun, JIF=15.7）：CELF2 通过 IDR 介导的核内多价组装调控 tau 外显子 10 剪接，将生物分子凝聚机制与 tau 蛋白病直接关联。
• 视网膜作为 AD 早期诊断窗口（文献 6，Adv Sci, JIF=14.1）：视网膜 UCHL1 作为 Braak 分期和认知障碍的最强预测因子，视网膜突触病变可作为 AD 无创早期诊断新窗口。
• PTM 蛋白质组学技术突破（文献 4，Nat Commun, JIF=15.7）：GoDig 2.0 平台实现 35 重样品多重化、800 肽段单次定量，并建立含 pTau127 的 AD 磷酸化 tau 检测方法。

2. PD 研究热点

• LRRK2 亚型特异性突触机制（文献 13，Nat Commun, JIF=15.7）：LRRK2 在 PD 易感多巴胺亚群中富集，通过 RAB3 磷酸化破坏突触前释放位点，导致纹状体多巴胺释放减少——揭示了 PD 早期突触功能障碍的细胞自主性机制。
• 微血管-缺氧-小胶质细胞双重打击模型（文献 16，Acta Neuropathol Commun, JIF=5.7）：微血管覆盖减少→HIF1A 积累→小胶质细胞自噬功能障碍→α-syn 清除障碍，提出了 PD 微环境-免疫相互作用的新框架。
• 转座元件与 PD 性别差异（文献 18，Neurobiol Dis, JIF=5.6）：首次通过单细胞荟萃分析揭示 TE 失调具有性别特异性（男性 L1↑/女性 MIR↑），为 PD 性别差异机制开辟新方向。

3. AD 与 PD 共同机制

• PINK1 的扩展功能（文献 9，Autophagy, JIF=14.3）：PINK1 除了经典线粒体自噬功能外，还存在"第三种命运"——进入线粒体基质执行非自噬依赖性调控，对 AD/PD 共同的线粒体功能障碍机制有深远影响。
• PINK1-VCP-p47-STIP1 跨疾病保护通路（文献 17，Neurobiol Dis, JIF=5.6）：PINK1（PD 致病基因）通过 p47 磷酸化→STIP1→Rho-GTPase 通路保护 tau（AD 病理）诱导的树突萎缩，定义了 AD/PD 间的共同神经保护信号轴。
• G3BP1-COPI-自噬轴（文献 8，Cell Death Differ, JIF=15.4）：G3BP1 耗竭（在 PD/DLB 中观察到）通过 beta-COP-USP10 通路导致高尔基体-溶酶体-自噬缺陷和 α-syn 清除障碍，将应激颗粒蛋白与囊泡运输和蛋白稳态直接关联。
• BIN1 跨疾病遗传学（文献 10，Brain, JIF=11.7）：BIN1（AD 第二大风险基因）的 AGG 重复扩增在 MSA（α-synucleinopathy）中作为候选致病突变，首次将 BIN1 与突触核蛋白病直接关联。

4. 新靶点或新生物标志物

• 新靶点：ERBB4/mTOR（AD 早期驱动）、HSPA8（tau 传播）、CELF2/IDR（tau 剪接）、SPP1（神经元-免疫保护轴）、G3BP1/beta-COP（蛋白稳态）、pyroxamide/HDAC1（PD 药物再利用）
• 新生物标志物：视网膜 UCHL1（AD 无创诊断）、pTau127（AD 血液标志物）、血浆 NfL（MSA vs PD 鉴别，AUC=0.924）、NDEV 寡聚 α-syn（PD 非运动症状）、血浆多 miRNA 模型（AD/PD/DLB 鉴别，cvAUC=0.94）、血浆 α-synuclein（PD 诊断，AUC=0.976）

5. 免疫炎症、线粒体、自噬溶酶体、蛋白聚集等机制进展

• 神经炎症/小胶质细胞：SPP1 定义神经元-小胶质细胞保护轴（文献 7）；缺氧-HIF1A 驱动 DAM 代谢重塑（文献 16）；G3BP1 耗竭导致自噬-溶酶体缺陷（文献 8）
• 线粒体：PINK1 的"第三种命运"——基质进入（文献 9）；PINK1-VCP-p47-STIP1 跨疾病保护通路（文献 17）
• 蛋白稳态/自噬：工程化自噬受体降解 Tau/TDP-43（文献 2）；G3BP1-COPI-高尔基体-溶酶体-自噬轴（文献 8）

6. 诊断、治疗、临床转化趋势

• 诊断：血液标志物持续火热（NfL、miRNA、α-syn、pTau127）；视网膜/嗅觉通路作为无创窗口；多模态标志物整合（血浆+QSM）
• 治疗：工程化自噬受体+EV 递送（文献 2）；HSPA8 肽抑制剂（文献 5）；HDAC1 抑制剂 pyroxamide 药物再利用（文献 15）；疫苗策略综述（文献 12）
• 临床转化：血浆 NfL 用于 MSA-PD 鉴别（2408 人多中心，文献 11）；血浆 miRNA 三病鉴别（文献 19）

7. 值得后续追踪的作者、团队、队列、模型或技术路线

• David C. Rubinsztein 实验室（剑桥，自噬/蛋白稳态领域权威，文献 8 G3BP1 机制）
• Chu 实验室（PINK1-VCP-p47 通路，文献 17，Pittsburgh）
• 中国 5 中心 MSA-PD 鉴别队列（文献 11，2408 人，NfL 优先策略）
• GoDig 2.0 质谱平台（文献 4，可惠及整个 PTM 研究领域）
• NDEV 液体活检策略（文献 14，血清 NDEV 蛋白反映中枢神经退行性过程）
• PATOSS 数据库（文献 18，PD 相关 TE 转录失调公开资源）

四、待核验或排除文献

本周检索共排除 14 篇文章（与 AD/PD 关联弱），97 篇因期刊分区无法核验（ISSN/eISSN 未匹配高质量杂志参考目录）而未纳入精选解读。

排除的主要原因包括：

1. AD/PD 缩写误检：部分文章中"AD"指 atopic dermatitis（特应性皮炎）或 attention deficit（注意力缺陷），"PD"指 peritoneal dialysis（腹膜透析）或 photodynamic（光动力），经上下文验证后排除。
2. 主题不聚焦：仅泛泛提及 neurodegeneration 但未具体研究 AD 或 PD 的文章被排除。
3. 纯社论/新闻/评论：Publication Type 为 Comment、Editorial、Letter、News 的文章被排除。
4. 分区无法核验：97 篇文献因 ISSN/eISSN 未在高质量杂志参考目录中匹配到，按照用户要求不列入"高质量推荐文献"部分，仅标注"分区未核验"。

代表性待核验期刊（部分）：

• 部分新创刊或更名的期刊未收录在 2025 年高质量杂志参考目录中
• 部分预印本/非SCI期刊
• 部分区域性期刊无ISSN/eISSN信息

五、质量检查清单

本报告由 AD/PD 文献周报自动化流程生成。检索脚本：adpd_weekly_pubmed.py；分区核验：高质量杂志参考目录（2025年数据，9128条记录）。